Studio di fase 3 su Semaglutide nella Steatoepatite associata a Disfunzione Metabolica

Abstract

Introduzione

Semaglutide, un agonista recettoriale del glucagon-like peptide-1, è un candidato per il trattamento della Steatoepatite associata a Disfunzione Metabolica (MASH).

 

Metodi

In questo studio di fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo, in corso di svolgimento, sono stati randomizzati 1197 pazienti affetti da MASH diagnosticata tramite biopsia epatica e fibrosi di grado due o tre, a ricevere in rapporto 2:1 semaglutide per via sottocutanea una volta a settimana alla dose di 2,4 mg o placebo per 240 settimane. I risultati di un’analisi ad interim pianificata, condotta alla settimana 72 che ha coinvolto i primi 800 pazienti, sono riportati di seguito (parte 1). Gli endpoint primari relativi alla parte 1 erano la risoluzione della steatoepatite senza il peggioramento della fibrosi epatica e la riduzione della fibrosi epatica senza il peggioramento della steatoepatite.

 

Risultati

La risoluzione della steatoepatite senza il peggioramento della fibrosi si è verificata nel 62,9% dei 534 pazienti del gruppo semaglutide e nel 34,3% dei 266 pazienti del gruppo placebo (differenza stimata, 28,7 punti percentuali; intervallo di confidenza al 95% [CI], 21,1-36,2; P<0.001). La riduzione della fibrosi epatica senza il peggioramento della steatoepatite è stata riportata nel 36,8% dei pazienti del gruppo semaglutide e nel 22,4% di quelli del gruppo placebo (differenza stimata, 14,4 punti percentuali; 95% CI, 7,5-21,3; P < 0,001). I risultati per i tre obiettivi secondari che sono stati inclusi nelle analisi multivariate sono stati i seguenti: la risoluzione combinata della steatoepatite e la riduzione della fibrosi epatica sono state riportate nel 32,7% dei pazienti del gruppo semaglutide e nel 16,1% di quelli nel gruppo placebo (differenza stimata, 16,5 punti percentuali; IC al 95%, da 10,2 a 22,8; P < 0,001). La variazione media del peso corporeo è stata del -10,5% con semaglutide e del -2,0% con placebo (differenza stimata, -8,5 punti percentuali; IC al 95%, da -9,6 a -7,4; P < 0,001). Le variazioni medie nei punteggi relativi al dolore somatico non differivano significativamente tra i due gruppi. Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati più comuni nel gruppo in trattamento con semaglutide.

 

Conclusioni

In pazienti affetti da MASH e fibrosi epatica moderata o avanzata, la somministrazione settimanale di semaglutide 2.4 mg per via sottocutanea ha migliorato i risultati dell’istologia epatica.  (Funded by Novo Nordisk; ClinicalTrials.gov number, NCT04822181.)

 

Commento

 

La steatosi epatica associata a malattia metabolica (MASLD) e la steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) rappresentano la principale causa di epatopatia cronica. La MASH è una condizione progressiva, caratterizzata da accumulo di grasso nel fegato, infiammazione e danno epatico, con o senza fibrosi (Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology. 2023;78(6):1966-1986. doi: 10.1097).  La MASH si associa ad aumentato  rischio di malattie cardiovascolari e, in presenza di fibrosi epatica clinicamente significativa, comporta un rischio maggiore di complicanze epatiche, epatocarcinoma e mortalità (Sanyal AJ, Van Natta ML, Clark J, et al. Prospective Study of Outcomes in Adults with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. N Engl J Med. 2021;385(17):1559-1569. doi: 10.1056).   I dati di letteratura mostrano una crescita esponenziale di questa condizione negli ultimi trent’anni.  Ad oggi, la prevalenza globale complessiva di MASLD è stimata al 30,1% con un incremento del 50,4% della prevalenza globale in trent’anni. Inoltre, si stima che la prevalenza di MASH tra i pazienti affetti da MASLD sia del 16,02% (Younossi, Zobair M et al. “The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review.” Hepatology (Baltimore, Md.) vol. 77,4 (2023): 1335-1347. doi: 10.1097). A livello globale, la MASH/MALD è in linea con la crescente epidemia globale di obesità e diabete di tipo 2. Pertanto, dato l’impatto della MASH sulla salute globale, questa condizione costituisce un problema di salute che richiede l’attenzione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). L’obesità contribuisce in modo significativo al crescente impatto della MASH/MALD; quindi, individuare delle strategie finalizzate ad affrontare questi rilevanti problemi di salute in modo combinato, che consentano cioè di ottenere al tempo stesso la riduzione globale dei tassi di obesità e della prevalenza di MASH, costituisce un obiettivo cruciale che richiede l’impegno sanitario e politico a livello mondiale e nei singoli Paesi. In questo scenario, lo studio ESSENCE, recentemente pubblicato, rappresenta un ulteriore importante passo verso l’individuazione di un possibile trattamento in grado di agire sulla riduzione del peso corporeo, sul controllo glicemico, sull’insulino-resistenza, sul profilo lipidico e, sulla base delle più recenti acquisizioni, anche sulla riduzione istologica della fibrosi e della steatoepatite, singolarmente o in maniera combinata. I risultati di questo studio sono in linea con quelli dello studio SYNERGY-NASH, che ha dimostrato che il trattamento con tirzepatide, doppio agonista recettoriale GIP/ GLP-1, è risultato più efficace del placebo nella risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi in pazienti con MASH e fibrosi moderata o grave (Loomba R, Hartman ML, Lawitz EJ, et al. Tirzepatide for Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis with Liver Fibrosis. N Engl J Med. 2024;391(4):299-310. doi:10.1056).

Questa linea di ricerca appare molto promettente perché punta a trattare le cause metaboliche della malattia epatica, offrendo una possibile strategia farmacologica che consentirebbe di migliorare la salute del fegato nei pazienti con insulino-resistenza e obesità e di trattare quindi la malattia metabolica e l’adiposopatia in maniera multidimensionale. Tuttavia, permangono dei punti da chiarire; non è chiaro se il risultato ottenuto sia un effetto indipendente di semaglutide o sia mediato dalla riduzione ponderale e sono ancora necessari studi di follow-up più estesi e a lungo termine per confermare i benefici e valutare eventuali effetti collaterali.

Ad oggi, gli effetti benefici della riduzione del peso  corporeo sulla MASLD/MASH, in pazienti con sovrappeso o obesità sono ben documentati;  le modifiche dello stile di vita volte alla riduzione ponderale di almeno il 10% del peso corporeo attraverso dieta ipocalorica di tipo mediterraneo e  incremento dell’attività fisica o attraverso la chirurgia bariatrica,  rappresentano l’unica certa indicazione terapeutica che attualmente è possibile offrire a questa non trascurabile classe di pazienti secondo le più recenti linee guida (Rinella, M. E., Neuschwander-Tetri, B. A., Siddiqui, M. S., Abdelmalek, M. F., Caldwell, S., Barb, D., Kleiner, D. E., & Loomba, R. (2023). AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology (Baltimore, Md.), 77(5), 1797–1835; doi.org/10.1097). Sebbene questo approccio possa apparire insoddisfacente nel contesto attuale, in cui disponiamo di un numero sempre maggiore di strategie farmacologiche efficaci per il trattamento dell’obesità, i risultati dello studio ESSENCE offrono un interessante spunto di riflessione. Infatti, la risoluzione della steatoepatite senza peggioramento della fibrosi si è verificata nel 34,3% dei 266 pazienti appartenenti al gruppo placebo, e la riduzione della fibrosi epatica in assenza di peggioramento della steatoepatite è stata documentata anche nel 22,4% di questi pazienti, seppur in misura minore rispetto al gruppo semaglutide, comunque non trascurabile.

Il resmetirom (agonista selettivo del recettore per gli ormoni tiroidei TRH-beta) è un farmaco promettente, supportato da studi clinici di fase 2 e 3 anche in pazienti non affetti da obesità. Tuttavia, non è ancora stato approvato dalla FDA o dall’EMA per il trattamento della MASH. Semaglutide alla dose di 2.4 mg è un trattamento approvato per l’ obesità e le complicanze ad essa correlate, nuove evidenze relative all’efficacia di questa molecola in categorie di pazienti affetti da obesità e complicanze epatiche come la MASLD/MASH costituisce una ulteriore possibile indicazione al trattamento farmacologico dell’obesità ed un ulteriore spunto di riflessione circa la possibilità che alcune categorie di persone con obesità possano accedere in un futuro auspicabilmente non troppo lontano, alle cure gratuite.

 

Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis. 
Sanyal, A. J., Newsome, P. N., Kliers, I., Østergaard, L. H., Long, M. T., Kjær, M. S., Cali, A. M. G., Bugianesi, E., Rinella, M. E., Roden, M., Ratziu, V., & ESSENCE Study Group (2025). The New England journal of medicine, 10.1056/NEJMoa2413258. Advance online publication. https://doi.org/10.1056/NEJMoa241325

 

Contributo di: Carola Buscemi