GPR45 modulates Gαs at primary cilia of the paraventricular hypothalamus to control food intake

Il ruolo complesso delle ciglia primarie nella regolazione del bilancio energetico

Commento al paper: Xun Y, Jiang Y, Xu B, Tang M, Ludwig S, Nakamura K, Mukhopadhyay S, Liu C, Beutler B, Zhang Z. GPR45 modulates Gα_s at primary cilia of the paraventricular hypothalamus to control food intake. Science. 2025 Jun 5;388(6751):eadp3989

Nel lavoro appena pubblicato su Science, Xun et al. hanno scoperto che GPR45 è localizzato nelle ciglia primarie dei neuroni del nucleo paraventricolare dell’ipotalamo e svolge un ruolo chiave nel mantenimento dell’omeostasi corporea nel topo.

Che cos’è il GPR45? Il GPR45 è uno dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR), una vasta famiglia di proteine recettoriali della superficie cellulare. Studi di associazione genome-wide (GWAS) per i geni correlati all’obesità hanno identificato un elenco crescente di mutazioni in geni che codificano per questa tipologia di recettori. I ricercatori hanno condotto uno screening genetico tramite mutagenesi chimica sui topi e hanno identificato due alleli missenso del gene che codifica per GPR45 (Gpr45) associati all’obesità. Hanno quindi individuato una elevata espressione di GPR45 nell’ipotalamo murino. Inoltre, i topi GPR45-/- studiati sono obesi ed iperfagici.

Dove si trova normalmente il recettore GPR45? I ricercatori hanno dimostrato che Gpr45 mRNA è molto espresso nel PVH (nucleo paraventricolare dell’ipotalamo), e la sua assenza in questa sede o nei neuroni che esprimono melanocortin-4 receptor (MC4R) induce condizioni obesogene nei topi studiati. Inoltre, la proteina GPR45 è localizzata esclusivamente nelle ciglia primarie sia nelle cellule in coltura che nei neuroni del PVH e la sua presenza è mediata dalla proteina TUB-like 3 (TULP3), un adattatore chiave per il traffico ciliare. Una overespressione di GPR45 causa l’accumulo di una subunità della proteina G, Gαs, nelle ciglia, dove normalmente è presente a bassi livelli.

GPR45 stimola l’ enzima adenylyl cyclase 3 (ADCY3), aumentando così i livelli di AMP ciclico (cAMP) localizzati nelle ciglia, che sono distinti dal pool citoplasmatico di cAMP. La maggior parte delle ciglia positive per MC4R nel PVH, esprimono anche GPR45 e la co-espressione di GPR45 con MC4R migliora la traslocazione di Gαs e la produzione di cAMP ciliare.

Per meglio capire il ruolo di GPR45 nelle ciglia dei neuroni del paraventricolare, i ricercatori hanno studiato meglio il pathway molecolare a valle di questo recettore. In particolare, sia MC4R che il suo mediatore di segnalazione a valle, ADCY3, si trovano nelle ciglia neuronali, e la loro errata localizzazione da queste strutture porta all’obesità. Il circuito GPR45-ADCY3 è co-regolato con altre vie di segnalazione recettoriale, in particolare la via MC4R-ADCY3.

Cosa sono le ciglia primarie? Le ciglia primarie sono organelli costituiti da microtubuli, non mobili, presenti in diversi citotipi nella maggior parte dei tessuti, compresi il cervello e numerose ghiandole endocrine (Engle et al., 2021). Questi organelli fungono da antenne che amplificano la segnalazione dei GPCR, diffondendo in questo modo segnali sensoriali, ormonali e metabolici a molti tessuti che regolano il metabolismo. Le mutazioni genetiche ereditate che colpiscono gli elementi costitutivi delle ciglia possono portare a obesità, diabete e a ciliopatie che interessano diversi tessuti (Hilgendorf et al., 2016). Ne è un esempio la sindrome di Bardet-Biedl, una condizione ereditaria caratterizzata da un alto indice di massa corporea e diabete (Loktev and Jackson, 2013). Molti pazienti affetti da ciliopatie manifestano obesità pediatrica e l’alterazione delle ciglia in modelli murini adulti porta all’obesità indotta da iperfagia (Wang et al., 2021). Inoltre, diverse mutazioni genetiche associate all’obesità umana, sono collegate alle ciglia primarie, incluso, ad esempio, quella del il gene MC4R (Siljee et al., 2018).

Il modello che sta emergendo suggerisce che il cervello (in particolare l’ipotalamo, il tronco encefalico, ma anche altre sedi recentemente individuate) sia il centro di regolazione del bilancio energetico e dell’appetito attraverso l’integrazione di segnali provenienti da “sensori” di nutrienti, percezioni olfattive e gustative, e ormoni rilasciati da organi periferici, come il tessuto adiposo, il pancreas, il muscolo e il tratto gastrointestinale (Jais and Bruning, 2022; Friedman, 2025).

Tuttavia, molte le domande ancora senza risposta e tra queste il ruolo delle ciglia primarie, antenne sensoriali presenti in diverse sedi e citotipi, in grado di rilevare questi segnali circolanti. Sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere il cross-talk tra i recettori GPCR e altri recettori correlati all’obesità. Inoltre, il ligando endogeno di GPR45 è sconosciuto e l’identificazione di questa molecola potrebbe facilitare lo sviluppo di agonisti di GPR45 come terapie per l’obesità. Per esempio, lo sviluppo di molecole capaci di agire su più GPCR legati alla sazietà, potrebbe amplificare l’efficacia d’azione degli attuali noti farmaci basati sul recettore del Glucagon-Like Peptide-1.

Letture consigliate:

Xun Y, Jiang Y, Xu B, Tang M, Ludwig S, Nakamura K, Mukhopadhyay S, Liu C, Beutler B, Zhang Z. GPR45 modulates Gα_s at primary cilia of the paraventricular hypothalamus to control food intake. Science. 2025 Jun 5;388(6751):eadp3989.

Engle SE, Bansal R, Antonellis PJ, Berbari NF. Cilia signaling and obesity. Semin Cell Dev Biol. 2021 Feb;110:43-50. doi: 10.1016/j.semcdb.2020.05.006.

Hilgendorf KI, Johnson CT, Jackson PK. The primary cilium as a cellular receiver: organizing ciliary GPCR signaling. Curr Opin Cell Biol. 2016 Apr;39:84-92. doi: 10.1016/j.ceb.2016.02.008. Epub 2016 Feb 27. PMID: 26926036; PMCID: PMC4828300.

Loktev AV, Jackson PK. Neuropeptide Y family receptors traffic via the Bardet-Biedl syndrome pathway to signal in neuronal primary cilia. Cell Rep. 2013 Dec 12;5(5):1316-29. doi: 10.1016/j.celrep.2013.11.011. Epub 2013 Dec 5. PMID: 24316073.

Wang Y, Bernard A, Comblain F, Yue X, Paillart C, Zhang S, Reiter JF, Vaisse C. Melanocortin 4 receptor signals at the neuronal primary cilium to control food intake and body weight. J Clin Invest. 2021 May 3;131(9):e142064.

Siljee JE, Wang Y, Bernard AA, Ersoy BA, Zhang S, Marley A, Von Zastrow M, Reiter JF, Vaisse C. Subcellular localization of MC4R with ADCY3 at neuronal primary cilia underlies a common pathway for genetic predisposition to obesity. Nat Genet. 2018 Feb;50(2):180-185.

Jais A, Brüning JC. Arcuate Nucleus-Dependent Regulation of Metabolism-Pathways to Obesity and Diabetes Mellitus. Endocr Rev. 2022 Mar 9;43(2):314-328. doi: 10.1210/endrev/bnab025.

Friedman JM. On the causes of obesity and its treatment: The end of the beginning. Cell Metab. 2025 Mar 4;37(3):570-577.