Deciphering the Clinical Presentations in LMNA-related Lipodystrophy: Report of 115 Cases and a Systematic

Abstract

Context: Lipodystrophy syndromes are a heterogeneous group of rare genetic or acquired disorders characterized by generalized or partial loss of adipose tissue. LMNA-related lipodystrophy syndromes are classified based on the severity and distribution of adipose tissue loss. Objective: We aimed to annotate all clinical and metabolic features of patients with lipodystrophy syndromes carrying pathogenic LMNA variants and assess potential genotype-phenotype relationships.

Methods: We retrospectively reviewed and analyzed all our cases (n = 115) and all published cases (n = 379) curated from 94 studies in the literature.

Results: The study included 494 patients. The most common variants in our study, R482Q and R482W, were associated with similar metabolic characteristics and complications though those with the R482W variant were younger (aged 33 [24] years vs 44 [25] years; P < .001), had an earlier diabetes diagnosis (aged 27 [18] vs 40 [17] years; P < .001) and had lower body mass index levels (24 [5] vs 25 [4]; P = .037). Dyslipidemia was the earliest biochemical evidence described in 83% of all patients at a median age of 26 (1) years, while diabetes was reported in 61% of cases. Among 39 patients with an episode of acute pancreatitis, the median age at acute pancreatitis diagnosis was 20 (17) years. Patients who were reported to have diabetes had 3.2 times, while those with hypertriglyceridemia had 12.0 times, the odds of having pancreatitis compared to those who did not.

Conclusion: This study reports the largest number of patients with LMNA-related lipodystrophy syndromes to date. Our report helps to quantify the prevalence of the known and rare complications associated with different phenotypes and serves as a comprehensive catalog of all known cases.

 

Riassunto

Le sindromi lipodistrofiche costituiscono un gruppo eterogeneo di malattie rare e complesse, caratterizzate dalla mancanza più o meno estesa di tessuto adiposo sottocutaneo, dovuta a cause genetiche o acquisite. Le lipodistrofie legate a mutazioni del gene LMNA sono classificate in base alla gravità e alla distribuzione della perdita di tessuto adiposo. Lo scopo del presente lavoro è stato quello di raccogliere ed analizzare in modo sistematico tutte le caratteristiche cliniche e metaboliche dei pazienti con lipodistrofia associata a laminopatia e valutare potenziali correlazioni tra genotipo e fenotipo. È stata condotta un’analisi retrospettiva su 115 pazienti appartenenti a una coorte clinica, unitamente ad una revisione sistematica di 379 casi descritti in 94 studi, per un totale di 494 pazienti analizzati.

Le varianti R482Q e R482W del gene LMNA sono risultate le più frequenti, ed associate a un quadro metabolico simile nei rispettivi portatori. Tuttavia, i pazienti con la variante R482W si caratterizzavano per un’età mediana inferiore (33 [24] anni vs 44 [25] anni; P < 0,001), una diagnosi di diabete più precoce (27 [18] anni vs 40 [17] anni; P < 0,001) ed un indice di massa corporea (IMC) leggermente più basso (24 [5] vs 25 [4]; P = 0,037).

La complicanza più frequente nella coorte studiata è risultata la dislipidemia, presente nell’ 83% dei pazienti, mentre il diabete è stato riportato nel 61% dei casi. La pancreatite acuta è stata descritta in 39 pazienti e diagnosticata mediamente intorno ai 20 anni di età. La presenza di diabete aumentava il rischio di pancreatite di 3,2 volte, mentre l’ipertrigliceridemia lo aumentava di 12 volte.

In conclusione, questo lavoro riporta la più ampia casistica descritta fino ad oggi di lipodistrofie dovute a mutazioni del gene LMNA. Lo studio fornisce dati quantitativi sulla prevalenza delle complicanze, sia comuni che rare, associate ai diversi fenotipi e costituisce un registro completo di tutti i casi ad oggi noti.

Commento
Le laminopatie sono un gruppo di malattie causate da mutazioni nei geni che codificano per i componenti proteici della lamina nucleare e di altre sottostrutture dell’involucro nucleare che separa il nucleoplasma dal citoplasma nelle cellule eucariotiche. L’involucro nucleare è composto dalle membrane nucleari, dai complessi del poro nucleare (NPC) e dalla lamina nucleare. Le laminopatie sono causate principalmente da variazioni nel singolo gene LMNA che codifica per le lamine A e C (lamina A/C), proteine periferiche della membrana nucleare interna, espresse nella maggior parte delle cellule somatiche differenziate.

Le mutazioni del gene LMNA sono quindi responsabili di un ampio spettro di patologie geneticamente correlate, ma con manifestazioni cliniche eterogenee che possono essere suddivise in quattro principali sottotipi sulla base del tessuto primariamente coinvolto e delle caratteristiche cliniche predominanti:

Malattie multisistemiche con caratteristiche di invecchiamento precoce (sindromi progeroidi).

Tali sindromi comprendono condizioni rare che mimano vari aspetti dell’invecchiamento fisiologico e sono frequentemente associate ad una componente di lipodistrofia. La forma più rappresentativa è la progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS), causata da mutazioni del gene LMNA che attivano uno splicing criptico con conseguente produzione di progerina, una forma tronca ed aberrante della prelamina A, a discapito della normale sintesi della proteina matura. L’accumulo intranucleare di progerina compromette l’integrità strutturale della lamina nucleare, causando alterazioni cellulari che sono alla base dello sviluppo del fenotipo progeroide. Oltre all’HGPS esiste un gruppo eterogeneo di sindromi  definite progerie atipiche, frequentemente associate ad accumulo intracellulare di prelamina A immatura o di varianti aberranti, che determinano lo sviluppo di di lipodistrofia associata ad invecchiamento precoce, con manifestazioni cliniche variabili. Un’entità clinicamente distinta è rappresentata dalla displasia mandiboloacrale tipo A (MADA), causata anch’essa da mutazioni a carico del gene LMNA e  caratterizzata da una marcata perdita di tessuto adiposo a livello acrale, con tessuto adiposo normalmente espresso o aumentato a livello del collo e del tronco. I pazienti possono presentare caratteristiche progeroidi così come accade in alcune forme di lipodistrofia parziale atipica.

Malattie del muscolo che coinvolgono principalmente il muscolo scheletrico e/o cardiaco. Questo sottogruppo comprende la cardiomiopatia dilatativa (con coinvolgimento variabile o minimo del muscolo scheletrico), la distrofia muscolare di Emery-Dreifuss, la distrofia muscolare dei cingoli 1B e la distrofia muscolare congenita.

 

Malattie del tessuto adiposo. Queste forme di laminopatia sono caratterizzate dalla perdita parziale di tessuto adiposo a livello degli arti inferiori  e accumulo a livello del volto, del collo, della regione interscapolare e nell’area viscero-addominale. La forma più comune è rappresentata dalla lipodistrofia parziale familiare tipo 2 (FPLD2), nota anche come lipodistrofia di Dunnigan. I pazienti con FPLD2 presentano perdita di tessuto adiposo sottocutaneo, tipicamente intorno all’età della pubertà, seguita dallo sviluppo di insulino-resistenza, diabete mellito, ipertrigliceridemia, steatosi epatica ed aumento del rischio di malattia cardio-vascolare.

 

Malattie neuropatiche. Un esempio è rappresentato dalla neuropatia assonale autosomica recessiva (malattia di Charcot-Marie-Tooth tipo 2B1)

Nonostante questa classificazione, le laminopatie mostrano una notevole variabilità fenotipica ed un’importante sovrapposizione clinica tra i diversi sottotipi. Questo è evidente, ad esempio, nelle diverse forme di FPLD2, che possono essere ulteriormente suddivise sulla base della distribuzione del tessuto adiposo e della gravità delle complicanze metaboliche. Oltre alla sindrome di Dunnigan, associata a mutazioni del codone 482 dell’esone 8 del gene LMNA, mutazioni in altri residui possono dare origine a forme atipiche di lipodistrofia parziale (FPLD non-Dunnigan), sindromi progeroidi atipiche o sindromi lipodistrofiche generalizzate, con o senza segni di invecchiamento precoce.

In questo contesto, lo studio “Deciphering the Clinical Presentations in LMNA-related Lipodystrophy: Report of 115 Cases and a Systemic Review” rappresenta un contributo rilevante alla comprensione del complesso spettro clinico associato alle mutazioni di LMNA. Uno dei principali punti di forza dello studio risiede nell’ampiezza della casistica analizzata: una coorte di 115 pazienti affetti da lipodistrofia correlata a mutazioni a carico del gene LMNA, integrata con i dati provenienti da una revisione sistematica della letteratura. Questa solida base di dati ha consentito di delineare con maggiore accuratezza la varietà delle presentazioni cliniche, spaziando dalle forme classiche di FPLD2 a fenotipi atipici o con caratteristiche sovrapposte, offrendo così una visione più articolata e completa della malattia. Particolarmente rilevante è la discussione sulle correlazioni genotipo-fenotipo, che fornisce spunti concreti per il miglioramento della diagnosi differenziale e per un approccio personalizzato alla gestione clinica. Il lavoro sottolinea anche l’importanza di un approccio multidisciplinare al follow-up, dato il rischio elevato di complicanze metaboliche, cardiovascolari e sistemiche. Pur riconoscendone la solidità metodologica, è comunque utile considerare come eventuali errori di selezione o differenze nei metodi di raccolta dei dati possano aver parzialmente influenzato i risultati. Inoltre, sebbene lo studio offra una descrizione dettagliata delle complicanze metaboliche, un approfondimento sugli esiti terapeutici e sul decorso longitudinale potrebbe rappresentare un valido spunto per future indagini.

In conclusione, questo studio contribuisce in modo significativo alla comprensione delle sindromi lipodistrofiche correlate a mutazioni del gene LMNA, colmando, almeno in parte, una lacuna nella letteratura riguardo alla variabilità delle manifestazioni cliniche e alla complessa relazione genotipo-fenotipo. I risultati rafforzano la necessità di criteri diagnostici più sofisticati per identificare anche le forme meno classiche e pongono le basi per ulteriori ricerche volte a ottimizzare la gestione clinica e il counselling genetico in questo complesso spettro di patologie.

Bibliografia

1. Ahmed MS, Ikram S, Bibi N, Mir A. Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome: A Premature Aging Disease. Mol Neurobiol. 2018 May;55(5):4417-4427. doi: 10.1007/s12035-017-0610-7. Epub 2017 Jun 28. PMID: 28660486.

2. Cenni V, D’Apice MR, Garagnani P, Columbaro M, Novelli G, Franceschi C, Lattanzi G. Mandibuloacral dysplasia: A premature ageing disease with aspects of physiological ageing. Ageing Res Rev. 2018 Mar;42:1-13. doi: 10.1016/j.arr.2017.12.001. Epub 2017 Dec 5. PMID: 29208544.

3. Shin JY, Worman HJ. Molecular Pathology of Laminopathies Annu Rev Pathol. 2022 Jan 24;17:159-180. doi: 10.1146/annurev-pathol-042220-034240. Epub 2021 Oct 21.PMID: 34672689

4. Díaz-López EJ, Sánchez-Iglesias S, Castro AI, Cobelo-Gómez S, Prado-Moraña T, Araújo-Vilar D, Fernandez-Pombo A. Lipodystrophic Laminopathies: From Dunnigan Disease to Progeroid Syndromes. Int J Mol Sci. 2024 Aug 28;25(17):9324. doi: 10.3390/ijms25179324. PMID: 39273270; PMCID: PMC11395136.