Classificazione dei deficit congeniti di leptina

Scopo: le mutazioni bialleliche del gene LEP, sono responsabili di forme di obesità ad esordio precoce e si associano a concentrazioni molto basse o indosabili di leptina circolante. Recentemente sono state descritte varianti che danno luogo a una proteina biologicamente inattiva o a una proteina che si comporta da vero e proprio antagonista del recettore OB-R.

Metodi: lo scopo di questo studio è stato quello di fornire una classificazione aggiornata delle forme congenite di obesità dovute a deficit di leptina (congenital leptin deficiency, CLD) attraverso una revisione sistematica dei dati presenti in letteratura implementata da dati non pubblicati di pazienti afferenti al centro. Tale classificazione si basa sulle caratteristiche funzionali e molecolari di ciascuna variante presa in esame e si propone di mettere in relazione il sottotipo di malattia con la gravità del fenotipo clinico associato.

Risultati: sono state identificate 28 mutazioni omozigoti del gene LEP in una coorte di 148 pazienti. Le varianti sono state suddivise in tre diversi sottotipi di patologia: variante classica (21 varianti in 128 pazienti), variante biologicamente inattiva (3 varianti in 12 pazienti), variante antagonista (3 varianti in 7 pazienti). Solo una delle 28 varianti descritte, rimane non classificabile. I pazienti che presentano la variante biologicamente inattiva, hanno un più alto indice di massa corporea rispetto ai pazienti con variante classica. Per quanto riguarda il trattamento farmacologico, sia i pazienti con variante classica che con variante biologicamente inattiva, possono essere trattati con la medesima dose iniziale di metreleptina mentre per quanto riguarda il terzo sottotipo, è necessario un approccio terapeutico ad hoc in grado di contrastare le capacità antagoniste di ciascuna variante.

Conclusione: categorizzare le varianti del gene LEP in base alle specifiche caratteristiche funzionali e molecolari, aiuta a definire l’approccio terapeutico più corretto per i pazienti affetti da deficit congenito di leptina.

Commento

L’ipotesi relativa all’esistenza di un ormone responsabile della regolazione del metabolismo energetico risale ai primi anni ‘70. Venti anni più tardi, studi condotti su modelli murini di obesità hanno portato alla scoperta di una mutazione a carico del gene obese, responsabile della mancata produzione di un ormone secreto dal tessuto adiposo bianco. Tale ormone, deputato al controllo dell’appetito, è stato denominato leptina. Successivamente, la scoperta del gene agouti e del suo meccanismo di azione permisero di individuare un ulteriore sistema di circuiti neuronali, il sistema delle melanocortine. Tale sistema svolge un ruolo importante nella regolazione del bilancio energetico, integrandosi con quello della leptina, di cui trasmette il segnale. Le forme di obesità monogenica nell’uomo sono per la maggior parte dovute a mutazioni a carico dei geni codificanti le proteine implicate nella via di segnale del sistema leptino-melanocortinico. Tali mutazioni sono responsabili della perdita di funzione delle proteine codificate dai geni coinvolti, con conseguente alterazione del bilancio energetico ed aumento del peso corporeo. Queste anomalie, seppur estremamente rare, danno luogo a forme di obesità grave ad insorgenza precoce. La genotipizzazione dei pazienti con sospetta di obesità monogenica include i geni noti responsabili di malattia che vengono analizzati mediante tecniche di sequenziamento di nuova generazione utilizzando pannelli custom costruiti ad hoc. Creare percorsi multidisciplinari coinvolgendo il laboratorio specialistico, risulta fondamentale per l’individuazione e la caratterizzazione molecolare e funzionale di varianti responsabili di malattia in associazione alla misurazione della concentrazione sierica di leptina (se misurabile), elementi indispensabili per inquadrare e definire la gravità del fenotipo del paziente e il miglior approccio terapeutico. L’importanza del riconoscimento dell’obesità monogenica consiste nel fatto che questa condizione risponde difficilmente alle terapie convenzionali, compresa la chirurgia bariatrica, mentre in alcuni casi è possibile l’utilizzo di farmaci specifici. Ad oggi, il trattamento mirato per la cura dell’obesità monogenica è rappresentato da alcuni farmaci orfani che agiscono reintegrando la funzione delle vie neuro-ormonali alterate per causa genetica. La leptina umana ricombinante (metreleptina) è indicata per i pazienti affetti da obesità da deficit congenito di leptina. La somministrazione di metreleptina consente di controllare l’iperfagia, con conseguente riduzione del peso corporeo fino a completa normalizzazione e inizio dello sviluppo puberale. Le modalità per l’approvvigionamento dei farmaci, che al momento non sono ancora state definite, includono l’uso compassionevole per concessione delle ditte produttrici e/o l’acquisto attraverso le normative esistenti per la somministrazione di farmaci orfani (legge 326, legge 648).

Le obesità monogeniche non sindromiche, riconosciute come malattie rare, sono riportate nel sito del Ministero della Salute – Istituto Superiore di Sanità (https://www.malattierare.gov.it/) e codificate nel portale delle malattie rare ( https://www.orpha.net/).

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