A comprehensive spatio-cellular map of the human hypothalamus

Utilizzando tecniche di single nucleus sequencing (snRNA-seq) combinate con trascrittomica spaziale, gli autori forniscono una mirata caratterizzazione dell’ipotalamo umano, sede diencefalica nota per la regolazione dell’omeostasi corporea, il controllo endocrino e del sistema nervoso autonomo, nonché della temperatura, del sonno, della fame e della sazietà. La complessità anatomica e cellulare di questa regione è stata finora solo marginalmente analizzata nell’uomo. Gli autori si dedicano soprattutto ad un focus sulle sottopopolazioni neuronali coinvolte nelle circuiterie che regolano fame e sazietà, elemento chiave nella ricerca sull’obesità. Questa HYPOMAP umana è di libero accesso attraverso una piattaforma consultabile sia per la componente di single-cell data che di trascrittomica spaziale.

Discussione e commento:

La conoscenza attuale dei circuiti che regolano il bilancio energetico ad oggi deriva principalmente da studi su modelli animali, soprattutto sul topo (è del 2022 la pubblicazione di un atlante di questo tipo, murino, nel lavoro di Steurnagel et al.2022, Nat Metab, 4(10):1402-1419). In che misura le centinaia di tipi cellulari ipotalamici descritti nei topi trovano una corrispondenza nell’ipotalamo umano? Ovviamente la risposta a questa domanda va di pari passo con lo sviluppo di sicuri ed efficaci trattamenti contro l’obesità. Farmaci incretino-mimetici, per esempio, che trattano ad oggi sia obesità che diabete, agiscono su circuiti neuronali con sede nell’ipotalamo umano.

E’ stata qui effettuata una caratterizzazione genica e spaziale di un pool di circa 400,000 cellule ipotalamiche umane. Tale approccio combinato permette una mappatura con profili di espressione genica preservando il contesto anatomico, rivelando in sintesi anche l’organizzazione spaziale delle cellule nell’ipotalamo umano.

Le popolazioni caratterizzate sono suddivise in cluster neuronali e non, quali oligodendrociti, astrociti, cellule ependimali, microgliali, ed endoteliali. Una prima valutazione importante riguarda l’elevata eterogeneità riscontrata nelle popolazioni cellulari appartenenti alla categoria non-neuronale, e tra queste gli autori evidenziano una peculiare sottopopolazione di cellule ependimali lungo le pareti del terzo ventricolo. Queste cellule ependimali esprimono il recettore per il Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP). Come è noto, nell’uomo trattamenti sia con agonisti che con antagonisti del GIP inducono perdita di peso (Campbell, 2021, Mol Metab, 46:101139). Risulta quindi un dato rilevante per una maggior comprensione della sua azione nell’uomo.

Lo studio dei cluster coinvolti nel sistema leptina-melanocortina ha inoltre rivelato distinte popolazioni neuronali tra uomo e topo. In particolare, GLP1R (Glucagon-like peptide-1 receptor), POMC (Pro-opiomelanocortin) e LEPR (Leptin receptor) sono quasi esclusivamente co-espressi nell’uomo in un’unica sottopopolazione, mentre nel topo i neuroni POMC che esprimono GLP1R e quelli che esprimono LEPR costituiscono due popolazioni distinte. Considerando che la maggior parte degli studi sul sistema leptina-melanocortina deriva da dati ottenuti sul topo, questa analisi assume una valenza fondamentale. Simili risultati su altre popolazioni neuronali, ad esempio che risiedono nel nucleo arcuato e ventromediale, evidenziano ruoli specie-specifici nella regolazione metabolica dei citotipi analizzati.

Ulteriori approfondimenti sono forniti da questa guida sull’espressione dei recettori degli ormoni incretinici GLP1 e GIP, di maggiore interesse terapeutico ad oggi in quanto bersagli chiave per lo sviluppo di terapie anti-obesità. Per esempio, è’ stata confermata l’espressione del recettore del GLP1 nell’ipotalamo umano prevalentemente nei neuroni e sono stati catalogati i cluster positivi per tale recettore, tra cui un cluster nel nucleo arcuato (GLP1+/POMC+/LEPR+) e diversi cluster nei nuclei paraventricolare e sopraottico che esprimono anche vasopressina.

Nell’ambito della ricerca nel campo dell’obesità, grazie alle metodiche qui applicate sono stati scoperti nuovi geni coinvolti quali BSN, che codifica per una proteina presinaptica con un ruolo nell’esocitosi e CORO1A, che codifica per una proteina coinvolta in processi cellulari quali apoptosi e ciclo cellulare. La mappatura dei principali cluster coinvolti nel bilancio energetico inoltre conferma anche nell’uomo una distribuzione soprattutto nell’ipotalamo mediale.

Lo studio prende infine in considerazione l’ipotalamo di pazienti normopeso, stimolando future indagini analoghe che possano ampliare la casistica a soggetti con obesità, sottopeso o lipodistrofici, o a correlazioni di genere, al fine di implementare le attuali conoscenze sui meccanismi che regolano fame e sazietà e rendere più efficace e mirato il futuro approccio terapeutico.

Referenza:

Tadross JA, Steuernagel L, Dowsett GKC, Kentistou KA, Lundh S, Porniece M, Klemm P, Rainbow K, Hvid H, Kania K, Polex-Wolf J, Knudsen LB, Pyke C, Perry JRB, Lam BYH, Brüning JC, Yeo GSH. A comprehensive spatio-cellular map of the human hypothalamus. Nature. 2025 Feb 5. doi: 10.1038/s41586-024-08504-8.

Letture consigliate:

Steuernagel L, Lam BYH, Klemm P, Dowsett GKC, Bauder CA, Tadross JA, Hitschfeld TS, Del Rio Martin A, Chen W, de Solis AJ, Fenselau H, Davidsen P, Cimino I, Kohnke SN, Rimmington D, Coll AP, Beyer A, Yeo GSH, Brüning JC. HypoMap-a unified single-cell gene expression atlas of the murine hypothalamus. Nat Metab. 2022 Oct;4(10):1402-1419. doi: 10.1038/s42255-022-00657-y.

Campbell JE. Targeting the GIPR for obesity: To agonize or antagonize? Potential mechanisms. Mol Metab. 2021 Apr;46:101139. doi: 10.1016/j.molmet.2020.101139.

Tan HL, Yin L, Tan Y, Ivanov J, Plucinska K, Ilanges A, Herb BR, Wang P, Kosse C, Cohen P, Lin D, Friedman JM. Leptin-activated hypothalamic BNC2 neurons acutely suppress food intake. Nature. 2024 Dec;636(8041):198-205. doi: 10.1038/s41586-024-08108-2.

Endo F, Kasai A, Soto JS, Yu X, Qu Z, Hashimoto H, Gradinaru V, Kawaguchi R, Khakh BS. Molecular basis of astrocyte diversity and morphology across the CNS in health and disease. Science. 2022 Nov 4;378(6619):eadc9020. doi: 10.1126/science.adc9020.

Rupp AC, Tomlinson AJ, Affinati AH, Yacawych WT, Duensing AM, True C, Lindsley SR, Kirigiti MA, MacKenzie A, Polex-Wolf J, Li C, Knudsen LB, Seeley RJ, Olson DP, Kievit P, Myers MG Jr. Suppression of food intake by Glp1r/Lepr-coexpressing neurons prevents obesity in mouse models. J Clin Invest. 2023 Oct 2;133(19):e157515. doi: 10.1172/JCI157515.