L’IL-10 sopprime l’espressione TNF-α-indotta dell’aromatasi nel tessuto adiposo della mammella

SIL-10 suppresses TNF-α-induced expression of human aromatase gene in mammary adipose tissue

Premessa

Nelle donne in post-menopausa gli estrogeni vengono sintetizzati in tessuti extra-gonadici, primo fra tutti il tessuto adiposo bianco (WAT). L’aromatasi, enzima codificato dal gene CYP19A1, appartenente alla famiglia del citocromo P450, catalizza la conversione degli androgeni (androstenediil10-one e testosterone) in estrogeni (estrone ed estradiolo, rispettivamente). Nel WAT dello stroma mammario, il principale fattore induttore dell’espressione di aromatasi è il TNF-α (in concerto con i glucocorticoidi). L’associazione tra l’obesità, l’infiammazione di basso grado e la produzione estrogenica del WAT è complessa e resta in parte ancora da chiarire.

Obiettivi

Partendo dall’ipotesi che l’IL-10, citochina in grado di sopprimere le vie di segnale del TNF-α e i cui livelli sono ridotti in numerose patologie quali la sindrome metabolica e il cancro, regoli l’espressione dell’aromatasi nel WAT dello stroma mammario, gli autori ne hanno studiato gli effetti sull’espressione di aromatasi TNF-α-indotta in cellule stromali (murine e umane). Essi hanno anche investigato l’impatto della deplezione estrogenica sul peso corporeo, sui livelli di IL-10 e sull’espressione di aromatasi a livello mammario ed infine sul microbiota intestinale in un modello murino transgenico esprimente l’intera regione regolatoria del gene umano dell’aromatasi (hARO-Luc).

Metodi

L’effetto dell’IL-10 sull’espressione di aromatasi TNF-α-indotta è stato studiato prima in cellule mesenchimali stromali (MSCs) isolate dal midollo osseo di topi hARO-Luc femmina e successivamente in cellule stromali (ASCs) umane isolate da WAT mammario ottenuto durante interventi di mastoplastica riduttiva (età media: 45 anni; BMI medio: 30 Kg/m²). Sono state seguite le variazioni di peso e composizione corporea (attraverso Eco-RM) di topi hARO-Luc sottoposti a ovariectomia (all’età di 8 settimane) per 8 settimane, al termine delle quali sono stati misurati il pattern di espressione genica dell’aromatasi e di secrezione dell’IL-10, rispettivamente nel WAT mammario e nel mezzo condizionato di quest’ultimo.

Risultati

L’IL-10 era in grado di sopprimere l’espressione di aromatasi TNF-α-indotta sia nelle MSCs dei topi hARO-Luc, che nelle ASCs umane. In queste ultime, l’IL-10 ha inibito l’attivazione TNF-α-indotta di ERK1/2, suggerendo un effetto inibitorio mediato dalla via di segnale di MAPK. L’ovariectomia nei topi hARO-Luc era seguita da un aumento di adiposità sia generale che a livello della mammella e da un incremento dell’espressione di aromatasi e da una riduzione di IL-10 nel WAT dello stroma mammario. I topi ovariectomizzati mostravano anche cambiamenti nel microbiota intestinale (riduzione del rapporto Bacteroidetes/Firmicutes in assenza di differenze significative nella diversità batterica) e un aumento dell’espressione di IL-6, Gcg-1 e PYY nel tessuto colico ad indicare rispettivamente alterazioni nella funzione immune, nella motilità intestinale e nei segnali di sazietà.

Conclusioni

Questi dati suggeriscono come l’aumento dell’adiposità indotto dalla deprivazione estrogenica determini un aumento nell’espressione dell’aromatasi nel WAT mammario attraverso una riduzione dei livelli locali di IL-10, contribuendo così alla comprensione dei possibili meccanismi coinvolti nello sviluppo del cancro della mammella nelle donne in post-menopausa. 

COMMENTO

Già era noto che numerosi fattori pro-infiammatori associati all’obesità, quali la prostaglandina E2, l’IL-6 e il TNF-α, sono in grado di indurre l’espressione di aromatasi nelle ASCs della mammella e quindi di aumentare il rischio di cancro della stessa nell’età post-menopausale. Diversamente, poco noti erano, ad eccezione della grelina, i fattori endogeni in grado di regolare negativamente l’espressione di questo enzima nelle ASCs. Sebbene manchino evidenze di un aumento di IL-10 nel tessuto mammario umano in post-menopausa, è ipotizzabile che i cambiamenti cui va incontro la mammella (rapporto tra parenchima ghiandolare e stroma) in seguito alla marcata riduzione degli estrogeni ovarici possano risultare in una riduzione di IL-10, che infatti è prevalentemente secreta dalle cellule ghiandolari e in misura minore da adipociti, macrofagi e cellule stromali. Invece, il rapporto causale, suggerito dagli autori, tra i cambiamenti del microbiota intestinale a seguito dell’ovariectomia e l’aumento dell’espressione di aromatasi nel WAT della mammella non è sufficientemente supportato da questi dati e rimane da verificare.

Martínez-Chacón G, Brown KA, Docanto MM, Kumar H, Salminen S, Saarinen N, Mäkelä S.
IL-10 suppresses TNF-α-induced expression of human aromatase gene in mammary adipose tissue.
FASEB J. 2018 Jan 23:fj201700938RRR. doi: 10.1096/fj.201700938RRR.