Terapia con tirzepatide in pazienti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione conservata e obesità

Background

L’obesità predispone ad un maggior rischio di sviluppare scompenso cardiaco a frazione di eiezione conservata (HFpEF). L’infiammazione sistemica legata all’eccesso ponderale può associarsi ad infiammazione del tessuto adiposo epicardico, e trasmettersi al miocardio. Il calo ponderale può ridurre l’infiammazione sistemica, il volume del grasso epicardico, il rischio di sviluppare HFpEF, e alleviare i sintomi nei pazienti che già lo hanno sviluppato.

Semaglutide (agonista del recettore GLP-1) in pazienti obesi con HFpEF è in grado di ridurre il peso corporeo e indurre un miglioramento dello stato di salute e della tolleranza all’esercizio, nonché un miglioramento dei sintomi e una riduzione del rischio di peggioramento dell’insufficienza cardiaca, sebbene con un follow-up di sole 52 settimane.

Tirzepatide, duplice agonista recettoriale GLP-1/GIP, determina un significativo calo ponderale, ma dati nei pazienti con obesità e HFpEF non erano ancora presenti in letteratura.

Obiettivi e metodi

L’obiettivo del trial è stato quello di esaminare gli effetti di tirzepatide su outcomes cardiovascolari (endpoint primario composito: combinazione di morte cardiovascolare o un evento di peggioramento dello scompenso cardiaco) e sulla qualità di vita misurata con il Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire clinical summary score (KCCQ-CSS) dopo 52 settimane di trattamento, in pazienti affetti da obesità e HFpEF.

Lo studio ha incluso individui ultraquarantenni affetti da scompenso cardiaco cronico (classe II-IV NYHA) con frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50% e BMI ≥30.

I pazienti sono stati assegnati casualmente in doppio cieco a ricevere tirzepatide o placebo, in aggiunta alla terapia usuale, per 52 settimane. La dose di tirzepatide è stata aumentata ogni 4 settimane fino a un massimo di 15 mg/settimana. La distanza percorsa in 6 minuti, il punteggio KCCQ-CSS e il livello di CRP sono stati misurati all’inizio dello studio e dopo 24 e 52 settimane.

Risultati e conclusioni

Sono stati arruolati 731 pazienti, e il 90% circa ha completato il trial.

Il trattamento con tirzepatide ha ridotto significativamente rispetto al placebo il rischio composito di morte da cause cardiovascolari o eventi di peggioramento dello scompenso cardiaco che hanno richiesto ospedalizzazione, terapie endovenose in urgenza o intensificazione della terapia diuretica orale. Inoltre, una significativa riduzione del peso corporeo e della proteina C reattiva, e un significativo miglioramento nella qualità di vita (valutata con KCCQ-CSS) e nella tolleranza all’esercizio (misurata con il 6-minute walk distance), sono stati osservati nel gruppo di trattamento rispetto al placebo.

I sintomi gastrointestinali hanno portato alla sospensione del trattamento con tirzepatide solo nel 4% dei pazienti. Gli eventi avversi gravi si sono verificati con la stessa frequenza nei due gruppi.

Le morti da presunte cause cardiovascolari e da cause indeterminate sono state simili tra i gruppi.

In conclusione, il trattamento con tirzepatide ha ridotto il rischio composito di morte da cause cardiovascolari o peggioramento dello scompenso cardiaco rispetto al placebo, migliorando inoltre la qualità della vita e la capacità funzionale, e riducendo il peso corporeo e l’infiammazione sistemica nei pazienti affetti da obesità e HFpEF.

 

Commento

I benefici di tirzepatide derivano probabilmente da effetti compositi di riduzione della massa grassa, con conseguente riduzione dell’espansione del volume plasmatico e della risposta infiammatoria, fattori chiave nella patogenesi dello scompenso cardiaco con frazione di eiezione conservata. Indipendentemente dalla perdita di peso, l’agonismo dei recettori GLP-1 è in grado di modificare le caratteristiche biologiche proinfiammatorie degli adipociti, I recettori GIP sono abbondanti negli adipociti epicardici, ed è possibile che l’aggiunta dell’agonismo del recettore GIP all’agonismo del recettore GLP-1 non solo determini un’ulteriore perdita di peso, ma sopprima anche l’infiammazione nel tessuto cardiaco epicardico. Gli effetti di tirzepatide sulla riduzione della pressione sanguigna sistolica e sull’aumento della frequenza cardiaca possono contribuire agli effetti benefici nei pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata.  I risultati ottenuti nel trial sono in linea con i risultati recentemente ottenuti con semaglutide (Kosiborod et al, N Engl J Med 2023).

Una limitazione del trial è stata l’esclusione dei pazienti con BMI inferiore a 30. Inoltre, il miglioramento della qualità della vita legato allo scompenso cardiaco riferito dai pazienti potrebbe essere da ascrivere al decremento ponderale piuttosto che al miglioramento della patologia cardiologica.

 

Bibliografia:

– Packer M, Zile MR, Kramer CM, Baum SJ, Litwin SE, Menon V, Ge J, Weerakkody GJ, Ou Y, Bunck MC, Hurt KC, Murakami M, Borlaug BA; SUMMIT Trial Study Group. Tirzepatide for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med. 2024 Nov 16. doi: 10.1056/NEJMoa2410027. Epub ahead of print. PMID: 39555826.