Survodutide, duplice agonista del recettore del glucagone e del recettore del GLP-1 per il trattamento dell’obesità.

Introduzione:
Survodutide (BI456906), duplice agonista del recettore del glucagone e del GLP-1, ha dimostrato in studi preclinici efficacia nel ridurre il peso corporeo su modelli murini. Tale efficacia è stata inoltre dimostrata in uno studio di fase 2 in soggetti obesi affetti da diabete mellito di tipo 2 e in un ulteriore studio di fase 1b in soggetti obesi non diabetici.

Obiettivi:
Indagare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di survodutide (BI 456906), duplice agonista del recettore del glucagone e del recettore del GLP-1 nella gestione dell’obesità in soggetti adulti non diabetici.

Metodi:
Studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, per la ricerca della dose di survodutide, condotto in 43 centri in 12 paesi, su soggetti non diabetici di età compresa tra 18 e 75 anni e indice di massa corporea (BMI) ≥27 kg/m². I partecipanti allo studio sono stati assegnati in modo casuale tramite tecnologia di risposta interattiva (1:1:1:1:1; stratificati per sesso) a survodutide per via sottocutanea alla dose di 0,6, 2,4, 3,6 o 4,8 mg o placebo una volta alla settimana per 46 settimane (20 settimane di aumento della dose; 26 settimane di mantenimento della dose). L’endpoint primario era la variazione percentuale del peso corporeo dal basale alla settimana 46. L’analisi primaria includeva tutti i pazienti assegnati in modo casuale e che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco sperimentale, basata sulla dose assegnata alla randomizzazione (trattamento pianificato); l’analisi di sensibilità si basava sulla dose effettiva ricevuta durante la fase di mantenimento (trattamento effettivo) e includeva i dati in fase di mantenimento. End-point secondari includevano la percentuale di pazienti che raggiungeva un calo ponderale ≥ 5%, 10%, 15%, la variazione assoluta di peso, circonferenza vita, pressione sistolica e diastolica alla settimana 46 di trattamento. L’analisi di sicurezza includeva tutti i partecipanti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.

Risultati:
Tra il 30 marzo 2021 e l’11 novembre 2021, sono stati arruolati 387 partecipanti; di questi 386 (100%) partecipanti hanno ricevuto il trattamento con survodutide (0,6 mg, n=77; 2,4 mg, n=78; 3,6 mg, n=77; 4,8 mg, n=77; placebo n=77) mentre 233/386 (60,4%) partecipanti hanno completato il periodo di trattamento di 46 settimane (187 [61%] di 309 che ricevevano survodutide; 46 [60%] di 77 che ricevevano placebo). Le variazioni medie (95% CI) del peso corporeo dal basale alla settimana 46 sono state rispettivamente -6,2% (-8,3 a -4,1; 0,6 mg); -12,5% (-14,5 a -10,5; 2,4 mg); −13,2% (−15,3 a −11,2; 3,6 mg); −14,9% (−16,9 a −13,0; 4,8 mg); −2,8% (−4,9 a −0,7; placebo). Gli eventi avversi si sono verificati in 281 (91%) dei 309 riceventi survodutide e in 58 (75%) dei 77 riceventi placebo; questi erano principalmente gastrointestinali in 232 (75%) dei 309 riceventi survodutide e in 32 (42%) dei 77 riceventi placebo.

Conclusioni:
Tutte le dosi di survodutide testate sono state ben tollerate e il peso corporeo è stato ridotto in modo dose-dipendente. Lo studio finanziato da Boehringer Ingelheim è registrato su ClinicalTrials.gov (NCT04667377) ed EudraCT (2020–002479–37).

Commento:
Survodutide è un duplice agonista del recettore del glucagone e del GLP-1 somministrato settimanalmente per via sottocutanea.
Studi preclinici hanno dimostrato che il trattamento con survodutide permette di indurre una riduzione del peso corporeo in modelli murini in misura maggiore rispetto a semaglutide alla dose massima efficace grazie all’azione simultanea sia sul recettore del glucagone che sul recettore del GLP-1 (1). La maggiore efficacia di survodutide è stata in parte attribuita all’aumento del dispendio energetico, derivante dall’agonismo del recettore del glucagone a livello epatico e nel tessuto adiposo sulla stimolazione della gluconeogenesi, della glicogenolisi e della lipolisi.

In uno studio di fase 2 condotto su 413 soggetti con diabete mellito di tipo 2 su 16 settimane, il trattamento con survodutide a dosi fino a 1,8 mg somministrato due volte a settimana ha determinato un calo del peso corporeo medio maggiore (-8,7%) rispetto a semaglutide 1,0 mg una volta alla settimana (−5,3%) (2).

In uno studio di fase 1b condotto invece su 125 soggetti adulti con un BMI compreso tra 27 e 40 kg/m², il trattamento con survodutide incrementato per 6 (Parte A; n=80) o 16 (Parte B; n=45) settimane ha determinato riduzioni medie del peso corporeo fino a −6,7% alla sesta settimana  (survodutide 0,45 mg una volta al giorno; contro −0,9% con placebo) e −14,1% alla sedicesima settimana 16 (survodutide 2,4 mg una volta alla settimana; contro −0,3% con placebo) evidenziando il potenziale di survodutide di indurre una maggiore perdita di peso corporeo rispetto ai monoagonisti del recettore GLP-1attualmente approvati (3).

le Roux et al, in questo studio di fase 2, randomizzato, di ricerca della dose, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, condotto su survodutide in adulti con un BMI maggiore o uguale a 27 kg/m², hanno studiato la relazione dose-risposta di survodutide nella gestione dell’obesità al fine di selezionarne la dose ottimale per futuri studi di fase 3 (4). In questo studio il 60,4% dei partecipanti ha completato il periodo di trattamento e tutte le dosi testate di survodutide hanno ridotto in modo significativo il peso corporeo in modo dose-dipendente rispetto al placebo nei partecipanti con un BMI maggiore o uguale a 27 kg/m² (0,6 mg, p=0,026; ≥2,4 mg, p<0,0001). Le dosi di survodutide pari o superiori a 2,4 mg hanno determinato perdite di peso rilevanti del 5% o più in oltre la metà dei partecipanti entro l’ottava settimana dall’inizio del trattamento. L’efficacia di survodutide sulla riduzione del peso è stata inoltre mantenuta per tutto il periodo di trattamento. I partecipanti che hanno ricevuto survodutide hanno raggiunto una riduzione media del peso corporeo rispetto al basale del −14,9% alla settimana 46, che è aumentata al −18,7% quando i partecipanti sono stati analizzati in base alla dose di trattamento effettivamente ricevuta. Ciò corrispondeva a riduzioni assolute del peso corporeo fino a -19,5 kg con survodutide alla dose di 4,8 mg (trattamento effettivo) e -18,5 kg (trattamento pianificato).

La percentuale di partecipanti che hanno ricevuto survodutide alla dose di 4,8 mg e che hanno raggiunto riduzioni clinicamente significative del peso corporeo pari o superiori al 5%, al 10% e al 15% alla settimana 46 (trattamento effettivo in corso: 97,8% [≥5%], 82,2% [≥10%] e 66,7% [≥15%]) è stata maggiore rispetto a quella osservata dopo 68 settimane di trattamento con semaglutide (trattamento effettivo: 92,4%, 74,8% e 54,8%) (5). Osservando inoltre le curve dose-risposta le curve ai dosaggi di survodutide uguali o maggiori di 2,4 mg non raggiungevano un plateau alla fine studio (4). In questo studio, il trattamento con survodutide ha inoltre ridotto in modo sostanziale la pressione sanguigna sistolica e diastolica e altri fattori di rischio cardiovascolare rispetto al placebo.

Considerando il profilo di sicurezza del survodutide, in questo studio di fase 2 sono stati osservati rispetto al placebo una maggiore incidenza di disturbi gastro-intestinali come nausea, vomito, diarrea e stipsi nel 75% vs 42% nel gruppo placebo. Due partecipanti hanno riportato eventi avversi severi con survodutide alla dose di 0.6 mg (vomito, disidratazione e insufficienza renale) e di 3.6 mg (angio-edema). Si è inoltre verificato un aumento della frequenza cardiaca maggiore nei soggetti trattati con survodutide rispetto al placebo. Il 25% dei partecipanti trattati con survodutide ha interrotto il trattamento rispetto al 4% dei soggetti trattati con placebo, maggiormente nella fase di titolazione del farmaco, ossia nelle prime 10 settimane di terapia (4). Gli schemi di aumento della dose utilizzati in questa sperimentazione prevedevano aumenti della dose ogni 2 settimane. Il profilo di tollerabilità del survodutide è risultato essere in ogni caso simile a quello riportato per gli agonisti del recettore GLP-1. Lo studio di le Roux et al presenta tuttavia alcune limitazioni tra cui la breve durata della sperimentazione che non ha permesso di valutare a lungo termine l’efficacia e la sicurezza di survodutide. Altre limitazioni includono il fatto che soggetti con diabete o steatoepatite non alcolica, sono stati esclusi dall’attuale studio; pertanto, l’efficacia di survodutide nelle persone con queste condizioni richiede ulteriori indagini.

In conclusione, Survodutide ha dimostrato di ridurre in modo dose-dipendente il peso corporeo di soggetti non diabetici con BMI maggiore o uguale a 27 kg/m². Survodutide sembra essere un nuovo promettente trattamento antiobesità e necessita di ulteriori studi di studi di fase 3.

Bibliografia

1. Zimmermann T, Thomas L, Baader-Pagler T, et al. BI 456906: Discovery and preclinical pharmacology of a novel GCGR/GLP-1R dual agonist with robust anti-obesity efficacy. Mol Metab 2022; 66: 101633.
2. Blüher M, Rosenstock J, Hoefler J, Manuel R, Hennige AM. Dose-response effects on HbA1c and bodyweight reductions with a dual glucagon/GLP-1 receptor agonist, survodutide, compared with placebo and open-label semaglutide in people with type 2 diabetes: a randomised clinical trial. Diabetologia 2023; published online Dec 14.
3. Jungnik A, Arrubla Martinez J, Plum-Mörschel L, et al. Phase I studies of the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of the dual glucagon receptor/glucagon-like peptide-1 receptor agonist BI 456906. Diabetes Obes Metab 2023; 25: 1011–23.
4. le Roux CW, Steen O, Lucas KJ, Startseva E, Unseld A, Hennige AM. Glucagon and GLP-1 receptor dual agonist survodutide for obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-finding phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Mar;12(3):162-173. doi: 10.1016/S2213-8587(23)00356-X. Epub 2024 Feb 5
5. Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: the STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab 2022; 24: 1553–64.