La survivina, proteina chiave nella progressione del cancro

Survivin, a key player in cancer progression, increases in obesity and protects adipose tissue stem cells from apoptosis

Premessa

Numerosi studi epidemiologici hanno evidenziato un’associazione tra l’obesità e diverse forme di cancro. È stato ipotizzato che l’obesità/adiposità favorisca lo sviluppo e la progressione del cancro attraverso l’infiammazione e la promozione di fenomeni di proliferazione e migrazione cellulare. I meccanismi di apoptosi si collocano spesso al crocevia delle principali vie influenzate dall’alterato pattern di secrezione di adipochine che caratterizza l’obesità. Vi sono evidenze, in particolare, che i precursori adipocitari, normalmente coinvolti nelle dinamiche dell’espansione del tessuto adiposo in risposta all’eccesso calorico cronico, siano in grado di stimolare la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule tumorali attraverso il rilascio di fattori angiogenetici e infiammatori.

Obiettivi

Questo studio cross-sectional ha avuto l’obiettivo di valutare l’impatto dell’obesità sull’espressione di survivina, proteina antiapoptotica indotta da adipochine, tra cui la leptina, e altamente espressa nelle cellule tumorali tanto da essere utilizzata come biomarcatore tumorale. Metodi: I livelli circolanti e l’espressione della survivina in campioni di grasso addominale viscerale e sottocutaneo (SC) e in precursori adipocitari (human adipocyte-derived stem cells, hASCs) isolati dalla frazione vascolo-stromale di quest’ultimo sono stati misurati in 32 soggetti non-obesi e 79 obesi (di cui 38 con obesità grave). Nelle hASCs è stata infine valutata la suscettibilità all’apoptosi.

Metodi

I livelli circolanti e l’espressione della survivina in campioni di grasso addominale viscerale e sottocutaneo (SC) e in precursori adipocitari (human adipocyte-derived stem cells, hASCs) isolati dalla frazione vascolo-stromale di quest’ultimo sono stati misurati in 32 soggetti non-obesi e 79 obesi (di cui 38 con obesità grave). Nelle hASCs è stata infine valutata la suscettibilità all’apoptosi.

Risultati

La survivina è risultata maggiormente espressa nel grasso viscerale rispetto al SC independentemente dal grado di adiposità. I livelli circolanti di survivina così come i suoi livelli di espressione nel SC (ma non nel viscerale) sono risultati maggiori nei soggetti obesi rispetto ai controlli e positivamente correlati con i livelli di leptina nei medesimi distretti. La maggiore espressione e secrezione di survivina nel SC dei soggetti obesi è stata confermata anche a livello cellulare, in particolare nelle hASCs identificate come la fonte cellulare primaria di survivina nel tessuto adiposo, e associata a livelli ridotti di p53 (in linea con le già descritte interazioni tra survivina e p53). L’analisi dell’espressione della survivina nelle hASCs ha dimostrato come nell’obesità essa sia indotta da fattori pro-infiammatori, tra i quali in particolare l’IL-1β, regolata a livello epigenetico, nonché caratterizzata da una maggiore stabilità a livello di proteina. Infine, la survivina è risultata in grado di regolare la suscettibilità all’apoptosi delle hASCs contrastando gli effetti pro-apoptotici della leptina e dell’ipossia.

Conclusioni

Questo studio contribuisce a fare luce sui meccanismi molecolari che non solo governano l’espansione del tessuto adiposo nell’obesità attraverso la modulazione della resistenza delle hASCs all’apoptosi, ma suggerisce un ruolo della survivina come potenziale mediatore molecolare nelle complesse e ancora poco chiare interazioni tra tessuto adiposo e cellule tumorali.

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Commento

Questi dati aggiungono un tassello alle ormai numerose evidenze di come le capacità adipogeniche del SC siano compromesse nell’obesità. I precursori adipocitari presenti in questo compartimento adiposo, infatti, sembrano caratterizzati non solo da un ridotto differenziamento e da un’aumentata proliferazione ma, come riportato in questo lavoro, anche da un’aumentata resistenza all’apoptosi. Quale sia la fonte principale di survivina circolante nell’uomo non è noto, ma la sua aumentata espressione nel SC dei soggetti obesi permette di speculare sulla sua possibile origine adiposa. Nel tessuto adiposo, la survivina è prevalentemente espressa nelle hASCs in analogia con quanto descritto da precedenti studi che ne hanno definito un ruolo nella regolazione della funzione dei progenitori ematopoietici. La survivina è stata descritta come una proteina chiave nell’adattamento a condizioni sfavorevoli quali l’ipossia, le alterazioni del pH locale, lo stress ossidativo e metabolico che caratterizzano il microambiente dei tumori così come, del resto, quello adiposo nell’obesità. Se la survivina possa rappresentare almeno uno dei meccanismi molecolari alla base dell’associazione tra obesità e cancro necessita ulteriori studi e conferme ma è un’ipotesi che apre certamente scenari nuovi nella comprensione del crosstalk tra tessuto adiposo e tumori e nella ricerca di nuovi target terapeutici.

Miriam Ejarque, Victòria Ceperuelo-Mallafré, Carolina Serena, Gisela Pachón, Yaiza Núñez-Álvarez, Margarida Terrón-Puig, Enrique Calvo, Catalina Núñez-Roa, Wilfredo Oliva-Olivera, Francisco J Tinahones, Miguel Angel Peinado, Joan Vendrell and Sonia Fernández-Veledo.

Survivin, a key player in cancer progression, increases in obesity and protects adipose tissue stem cells from apoptosis 

Cell Death and Disease (2017) 8, e2802; doi:10.1038/cddis.2017.209