Semaglutide settimanale in persone con obesità ed osteoartrite del ginocchio

Introduzione

Il calo ponderale si è dimostrato efficace nell’alleviare i sintomi dell’osteoartrite del ginocchio, in particolare il dolore. L’effetto degli agonisti recettoriali del glucagon-like peptide-1 (GLP1-AR) sull’ osteoartrite del ginocchio nelle persone con obesità non è stato ancora ben studiato.

Metodi

È stato condotto uno studio della durata di 68 settimane, in doppio cieco, randomizzato, placebo-controlled che ha incluso 61 centri in 11 paesi. I partecipanti, con obesità (body mass index [BMI; peso in chilogrammi diviso il quadrato dell’altezza in metri] ≥ 30 e diagnosi clinica e radiologica di osteoartrite moderata del ginocchio con dolore di grado almeno moderato, sono stati assegnati in modo randomizzato con rapporto di 2:1, a ricevere semaglutide 2.4 mg sottocute una volta a settimana o placebo, in aggiunta a modifiche dello stile di vita attraverso counseling sull’attività fisica e dieta ipocalorica.

L’endpoint primario era la percentuale di variazione di peso corporeo e la variazione nel punteggio del dolore secondo il Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC), (considerando una scala da 0 a 100, in cui i valori più elevati corrispondono a dolore crescente) dal tempo zero alla settimana numero 68.  Un endpoint secondario di conferma era il punteggio relativo al benessere fisico valutato sulla base del questionario 36-Item Short Form Health Survey (SF-36), ver- sion 2 (condiderando una scala da 0 a 100, in cui punteggi più elevati corrispondono a maggiore grado di benessere).

Risultati

Sono stati arruolati 407 partecipanti. L’età media era di 56 anni, il BMI medio di 40,3, ed il punteggio medio della scala del dolore WOMAC era pari a 70.9.  L’ 81.6% dei partecipanti allo studio era di sesso femminile.

La variazione ponderale media alla settimana 68 rispetto al basale è risultata -13.7 % nel gruppo semaglutide e -3.2% nel gruppo placebo (p< 0.001). La variazione media nel punteggio della scala del dolore WOMAC alla settimana 68 è stata di -41.7 punti con semaglutide e -27.5 punti con placebo (p< 0.001). I partecipanti inclusi nel gruppo semaglutide hanno ottenuto un miglioramento più significativo nello score SF-36 rispetto al gruppo placebo (variazione media di 12.0 punti vs. 6.5 punti; p< 0.001). L’incidenza di eventi avversi seri è risultata paragonabile nei due gruppi. Eventi avversi tali da comportare la cessazione permanente del trattamento dello studio si sono verificati nel 6.7% dei partecipanti del gruppo semaglutide e nel 3.0% di quelli nel gruppo placebo, gli eventi avversi di natura gastrointestinale sono stati quelli che più comunemente hanno motivato la discontinuazione del trattamento.

Conclusioni

Il trattamento con semaglutide iniettabile settimanale ha comportato una riduzione del peso corporeo significativamente maggiore ed una maggiore riduzione del dolore rispetto al placebo nei partecipanti allo studio affetti da obesità ed osteoartrite del ginocchio con dolore da moderato a severo.  (Funded by Novo Nordisk; STEP 9 ClinicalTrials.gov number, NCT05064735.)

Commento

Lo studio STEP 9 condotto da H. Bliddal et al., esplora un particolare ambito di possibile applicazione clinica dell’uso di semaglutide 2.4 mg settimanale in persone con obesità ed osteoartrite del ginocchio. L’osteoartrite del ginocchio rappresenta una condizione diffusa e costituisce una tra le principali cause di disabilità al mondo, maggiormente prevalente nel sesso feminile, [Faber BG et al., Sex differences in the radiographic and symptomatic prevalence of knee and hip osteoarthritis. Front Endocrinol (Lausanne) 2024 Oct 4; doi: 10.3389/fendo.2024.1445468.] questo dato è in linea con le caratteristiche della popolazione studiata nello STEP 9. Si stima che il 4,3% degli adulti soffra di osteoartrosi dolorosa del ginocchio, con conseguente uso continuativo di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e relativi eventi avversi.

Ad oggi, non sono disponibili trattamenti conservativi dell’osteoartrosi del ginocchio efficaci sul dolore e sulla progressione di malattia, la ricerca in questo ambito appare dunque di grande interesse [Long H, Liu Q, Yin H, et al. Prevalence trends of site-specific osteoarthritis from 1990 to 2019: findings from the Global Burden of Disease Study 2019. Arthritis Rheumatol 2022; 74:1172-1183]. I risultati dello studio STEP 9 mostrano possibili benefici della terapia con semaglutide 2.4 mg sia in termini di riduzione ponderale, confermando quanto già noto sulla base dei precedenti trial STEP, [Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021; doi: 10.1056/NEJMoa2032183] che in termini di beneficio sul dolore e di conseguenza sulla qualità di vita di persone affette da osteoartrite del ginocchio. Ad oggi, non vi sono sufficienti dati di letteratura ottenuti da trial clinici randomizzati che consentano di definire chiaramente i meccanismi patogenetici dell’osteoartrite ed il conseguente possibile ruolo diretto dei GLP1-AR, ipotizzato sulla base dei noti meccanismi di azione antinfiammatoria di tipo sistemico e probabilmente anche di meccanismi di tipo localizzato a livello della capsula articolare [Meurot, C et al. “Liraglutide, a glucagon-like peptide 1 receptor agonist, exerts analgesic, anti-inflammatory and anti-degradative actions in osteoarthritis.” Scientific reports 2022, doi: 10.1038/s41598-022-05323-7]. Sebbene il disegno di questo studio non consenta di indagare gli effetti diretti di semaglutide sull’eziopatogenesi dell’osteoartrite del ginocchio (non sono presenti dati di imaging prima e dopo il trattamento, né sono stati valutati  markers laboratoristici di infiammazione), e pertanto i benefici ottenuti sembrino mediati principalmente dalla riduzione ponderale,  i dati ottenuti  appaiono di particolare interesse se contestualizzati nell’ attuale momento storico dell’ era del trattamento farmacologico dell’obesità . Occorre infatti individuare particolari popolazioni selezionate di persone con obesità e relative complicanze, che potrebbero maggiormente beneficiare del trattamento farmacologico, ancora ad oggi non rimborsato dal Sistema Sanitario Nazionale. È auspicabile che studi clinici di real life contribuiscano a fare luce sull’uso dei farmaci anti-obesità nella pratica clinica e ad individuare particolari fenotipi di persone con obesità da trattare orientando la scelta della terapia in modo sartoriale. Ulteriori studi che valutino invece gli effetti di GLP1-AR in assenza di obesità potrebbero fare luce sui meccanismi di azione diretti di questa classe di farmaci, i cui effetti pleiotropici sono ancora oggetto di particolare interesse scientifico.

 

Once-Weekly Semaglutide in Persons with Obesity and Knee Osteoarthritis

10. Bliddal, H. Bays, S. Czernichow, J. Uddén Hemmingsson, J. Hjelmesæth, T. Hoffmann Morville, A. Koroleva, J. Skov Neergaard, P. Vélez Sánchez, S. Wharton, A. Wizert, and L.E. Kristensen, for the STEP 9 Study Group*. N Engl J Med. 2024; doi: 10.1056/NEJMoa2403664

Contributo di: Carola Buscemi