Semaglutide migliora i disturbi metabolici nella prole attraverso la regolazione dei ROS degli ovociti nei topi obesi pre-gravidanza

Background:

L’obesità può influenzare la gravidanza a vari livelli. Essa, infatti, si associa a riduzione della fertilità sia spontanea che durante PMA, aumentato rischio di aborto e complicanze materne durante e dopo la gravidanza, maggior incidenza di obesità e di alterazioni metaboliche e di sviluppo nella prole. Le alterazioni ovariche indotte dall’obesità giocano un ruolo centrale nella regolazione della fertilità e della connessione materno-fetale.

Il calo di peso pregravidico è consigliabile poiché considerato più efficace nel prevenire le complicanze gravidiche ma anche più sicuro rispetto al calo ponderale a gravidanza avviata. L’utilizzo di semaglutide, in aggiunta alla correzione dello stile di vita, ha dimostrato ottimi risultati in termini di calo ponderale e miglioramento metabolico, tuttavia le evidenze sul ruolo di questa molecola sugli outcomes della gravidanza sono ancora limitate.

Obiettivi:

Stabilire se il trattamento con semaglutide prima della gravidanza in topi con obesità indotta da dieta possa migliorare la condizione dell’ovocita ed influenzare la salute della prole.

 

Metodi:

In questo studio sono stati confrontati modelli murini con obesità pregravidica indotta da dieta (pre-pregrancy obesity, PPO) con animali normopeso (controlli) sia al basale che dopo trattamento con semaglutide o placebo per 22 giorni. Sono stati ottenuti quattro gruppi: PPO+sema, PPO+pl, controllo+sema, controllo+pl. Al termine del trattamento, tutti i topi sono stati fecondati tramite accoppiamento o tramite PMA. La prole è stata poi nutrita con dieta standard ed osservata per 5 mesi dalla nascita. Al termine dello studio, gli animali sono stati sacrificati e sono stati raccolti campioni di tessuto ovarico delle madri e di WAT sia delle madri che della prole.

Analisi effettuate: valutazione quantitativa dei livelli di ROS all’interno degli ovociti prelevati dalle madri; calorimetria indiretta per valutazione di quoziente respiratorio, VO2, spesa energetica; esami ematochimici basali (su madri e prole): colesterolo, trigliceridi, glucosio, insulina; OGTT ed ITT; HOMA-IR; dosaggio di marcatori di stress ossidativo (malondialdeide – MDA e superossido dismutasi – SOD) nel tessuto ovarico delle madri; analisi del fenotipo macrofagico nel WAT della prole; real-time PCR quantitativa per valutare l’espressione di IL-6, IL-10, TNF-alfa nel WAT della prole; analisi RNA-seq con metodica KEGG e GSEA su tessuto ovarico delle madri; analisi Western blot su WAT della prole (per valutare espressione proteica) e su tessuti di origine materna (per valutare la fosforilazione di PI3K e AKT su tessuto ovarico e WAT).

Risultati:

Al basale i topi del gruppo PPO+pl, rispetto ai controlli, presentavano: un peso corporeo maggiore, valori di quoziente respiratorio, dispendio energetico e VO2 inferiori, alterazioni del metabolismo gluco-lipidico e gocce lipidiche nel WAT di maggiori dimensioni. Queste alterazioni non venivano rilevate nel gruppo PPO+sema. Nel gruppo PPO+pl si osservava anche una riduzione della fertilità, in termini di numero di nati per cucciolata, sia rispetto ai controlli che alle madri PPO+sema, gruppi risultati assimilabili.

La prole nata con IVF da madri PPO+pl, rispetto a quella nata con IVF dai controlli, presentava peso corporeo maggiore ed analoghe differenze metaboliche rilevate tra i due gruppi di madri (PPO+pl e controlli). Il trattamento materno con semaglutide prima della gravidanza determinava annullamento di tutte le alterazioni nella prole indotte dall’obesità materna.

È stata effettuata un’analisi estesa dello stato di stress ossidativo ovarico nelle madri. Nel tessuto ovarico PPO+pl si è dimostrata maggior presenza di fibrosi, indice di maggior stress ossidativo, parzialmente regredita negli animali trattati con semaglutide. Questo dato è stato corroborato da analisi di RNA-seq e Western blot che hanno dimostrato: nel gruppo PPO+pl maggior espressione di pattern molecolari associati allo stress ossidativo, non osservato nel gruppo PPO+sema; nei topi PPO+sema maggior attivazione di PI3K/AKT rispetto al gruppo PPO+pl. Negli ovociti isolati da madri PPO+pl venivano documentate maggior espressione di MDA e minor attività di SOD, alterazioni che venivano invertite dopo trattamento con semaglutide, a conferma del contrasto allo stress ossidativo indotto dalla molecola.

A livello del tessuto adiposo della prole nata da madri PPO+pl veniva rilevata riduzione di macrofagi M2 e di IL-10 a fronte di aumentati livelli di IL-6 e TNF-alfa; a questo si associava alterazione del signaling insulinico dimostrato da riduzione della fosforilazione di AKT. Nella prole nata da donne PPO+sema il trattamento determinava riduzione dello stato proinfiammatorio ed incremento della sensibilità insulinica adipocitari.

Conclusioni e commento:

Questo studio conferma su modello animale le note alterazioni metaboliche e del WAT indotte dall’obesità pregravidica sia sulla madre che sulla prole; sottolinea, inoltre, come l’obesità si associ a riduzione della capacità riproduttiva sia per via naturale che tramite PMA. Lo studio si concentra, in particolare, sulle alterazioni del tessuto ovarico degli animali con obesità: estesa fibrosi, alterazione del signaling insulinico, deficit di fosforilazione di PI3K/AKT, squilibrio tra MDA ed attività di SOD ed attivazione di pattern molecolari associati alla produzione di ROS. L’obesità, infatti, sia in modelli murini che sull’uomo è stata associata a riduzione del numero e della biogenesi mitocondriali all’interno degli ovociti, incremento della produzione di ROS e disfunzione ovocitaria con conseguente ipofertilità, particolarmente nel contesto della PCOS.

Tutte le alterazioni sovradescritte non sono state rilevate in animali trattati con semaglutide prima della gravidanza e nella loro prole. Il trattamento con semaglutide, infatti, ha determinato remissione delle alterazioni metaboliche nelle madri, ne ha aumentato la fertilità sia per via naturale che tramite PMA ed ha neutralizzato l’impatto metabolico negativo sulla prole. Le analisi istologiche, di RNA-seq e di Western blotting hanno documentato miglioramento della qualità del tessuto ovarico e riduzione dello stress ossidativo ovocitario, fattori considerati determinanti la suscettibilità della prole ad obesità e sindrome metabolica.

Gli effetti di semaglutide, sia nel modello murino che nell’uomo, dipendono sia da riduzione e modifica del WAT che dalla presenza di recettori per GLP-1 a livello ovarico [1]. Studi analoghi a questo, infatti, hanno dimostrato su modello murino di PCOS ed obesità un miglioramento di flogosi ovarica, androgeni sia ovarici che surrenalici, fertilità ed outcomes gravidici dopo trattamento con semaglutide, effetti ottenuti attraverso l’induzione del pathway AMPK/SIRT1/ NFκB [2]. I dati di questo studio arricchiscono le evidenze cliniche sui benefici del trattamento con farmaci agonisti del recettore del GLP-1 (e del GIP) sulla salute della donna con obesità desiderosa di gravidanza. Sebbene non sia ancora chiaro se pesino maggiormente i benefici diretti sull’ovaio o quelli mediati dal calo di peso e di WAT, emerge l’importanza di un attento counseling preconcezionale nelle donne con obesità, con l’obiettivo di mettere in atto strumenti capaci di indurre un calo ponderale significativo, tale da aumentare la possibilità di concepimento e da ridurre il rischio di complicanze materno-fetali e di problematiche metaboliche nella prole. È necessaria, invece, cautela nell’utilizzo di semaglutide in gravidanza, poiché i dati sul rischio di malformazioni congenite non sono dirimenti. Le casistiche analizzate sono perlopiù costituite da donne con GDM o diabete tipo 2 pre-esistente, spesso trattate in combinazione con insulina e con BMI maggiore alle donne trattate con sola insulina. Per questi motivi, il confronto sull’incidenza di outcomes gravidici sfavorevoli (in particolare aborto e malformazioni neonatali congenite) risulta estremamente difficoltoso [3,4].

Paper originale

Semaglutide ameliorates metabolic disorders in offspring via regulation of oocyte ROS of pre-pregnancy obesity mice. Zhang JK et al. Acta Pharmacol Sin. 2025 Feb

Letture suggerite

[1] Khan D et al. Evidence for involvement of GIP and GLP-1 receptors and the gut-gonadal axis in regulating female reproductive function in mice. Biomolecules 2022.

[2] Liu M et al. Semaglutide Alleviates Ovary Inflammation via the AMPK/SIRT1/NF‑κB Signaling Pathway in Polycystic Ovary Syndrome Mice. Drug Des Devel Ther. 2024

[3] Cesta CE et al. Safety of GLP-1 Receptor Agonists and Other Second-Line Antidiabetics in Early Pregnancy. JAMA Intern Med. 2024.

[4] Kolding L et al. Pregnancy Outcomes After Semaglutide Exposure. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2025