Semaglutide iniettivo in corso di allattamento: dati di sicurezza infantile sul passaggio del farmaco nel latte materno.

Abstract

La gravidanza può comportare un aumento di peso significativo e l’obesità può avere un impatto negativo sia sul benessere fisico che psicologico delle madri nelle fasi del post partum. Pertanto, l’uso degli agonisti del GLP-1 nel post partum per la perdita di peso è diventato un argomento di grande interesse per molte madri. Lo studio di Diab et al ha riportato dati di sicurezza sul passaggio di semaglutide nel latte materno sia delle madri che allattano sia dei loro bambini allattati al seno.

La quantificazione del semaglutide è stata effettuata utilizzando la spettrometria di massa con cromatografia liquida ad alta risoluzione. Gli autori hanno avuto la possibilità di accedere al biorepository del latte umano dell’Infant Risk Centerdella Texas Tech University Health Sciences Center. Sono stati analizzati campioni di latte di otto donne a 0, 12 e 24 ore dalla somministrazione di semaglutide. Le curve di calibrazione lineare per il metodo variavano tra 2,5 e 30 ng/mL, con un limite di rilevamento di 1,7 ng/mL e un limite di quantificazione di 5,7 ng/mL (LLOQ). 

Semaglutide non è stata rilevata in nessuno dei campioni di latte umano raccolti. Gli autori hanno calcolato la dose relativa per neonati (RID) utile per definire il rischio del passaggio del farmaco nel latte materno utilizzando la LLOQ.  La RID massima calcolata è risultata essere del 1,26%, ben al di sotto della soglia di sicurezza standard del 10% riconosciuta.

 I risultati di questo studio, seppure derivanti da un campione limitato di pazienti, evidenziano l’assenza di semaglutide nel latte materno nel post partum. Ulteriori studi sono necessari sulla sicurezza sia materna che neonatale del trattamento a lungo termine con semaglutide. Inoltre, sarebbe auspicabile avere ulteriori studi sulle concentrazioni dei nutrienti nel latte materno in madri trattate con tale farmaco.

 Commento:
Semaglutide, è un agonista del recettore del glucagon like peptide 1 (GLP-1), autorizzato per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 e per l’obesità. La semaglutide ha una somiglianza strutturale con il GLP-1 umano del 94% e ne differisce per la presenza di un distanziatore idrofilo allungato per incrementarne l’emivita (1). Il GLP-1 umano è inoltre presente nel latte materno e alcuni autori hanno ipotizzato che tale presenza possa essere utile per indurre la sazietà del neonato (2, 3).

La gravidanza spesso comporta un significativo aumento di peso e le donne, dopo la gravidanza, solitamente mostrano un cambiamento significativo di peso.

Data la somiglianza strutturale del semaglutide al GLP-1, la presenza di analoghi del GLP-1 nel latte tramite trasporto attivo potrebbe comportare un possibile problema di salute del neonato.

Nello studio di Diab et al, gli autori hanno valutato il possibile passaggio del semaglutide nel latte materno dopo la somministrazione sottocutanea del farmaco. Lo studio prevedeva la raccolta di campioni di latte materno di 8 donne ai tempi 0, 12 e 24 ore dopo la somministrazione di semaglutide. È stata utilizzata la cromatografia liquida (LC) accoppiata alla spettrometria di massa ad alta risoluzione (MS) per la misurazione di semaglutide nei campioni di latte umano. Sono state inoltre calcolate le dosi relativa per neonati (RID) utili per definire il rischio del passaggio del farmaco nel latte materno (4). Dallo studio è emerso che sono state ritrovate concentrazioni non rilevabili di semaglutide nel latte materno a un LLOQ di 5,7 ng/mL e LLOD di 1,7 ng/mL (Tabella 1). I risultati ottenuti da questo studio supportavano il fatto che il rischio diretto infantile dovuto a semaglutide nel latte è probabilmente trascurabile. La RID massima prevista era infatti dell’1,26%, al di sotto della soglia di sicurezza standard del 10%.

I neonati osservati in questo studio avevano un’età compresa tra 7 e 23 mesi. Nessun neonato ha avuto eventi avversi o problemi nelle varie tappe di sviluppo previste dall’inizio dell’esposizione al farmaco. Una sola madre ha avuto effetti gastrointestinali e riportato diarrea transitoria con calo dell’appetito del neonato durante il periodo di cura (Tabella 2).

Questo studio ha però il limite di non aver misurato la produzione o la composizione del latte materno. L’allattamento avviene in genere in uno stato catabolico poiché le madri mobilitano il grasso immagazzinato dalla gravidanza. La semaglutide può ulteriormente favorire la perdita di peso materna più velocemente di quanto si osservi tipicamente dopo il parto. Questa perdita di peso accelerata dovuta alla sazietà precoce e al consumo calorico limitato potrebbe ridurre la produzione di latte e alterare la composizione dei nutrienti del latte, ostacolando potenzialmente lo sviluppo del bambino (5).

La presenza dell’ormone GLP-1 nel latte umano, in contrasto con la mancanza osservata dell’analogo GLP-1 semaglutide nel latte, potrebbe suggerire che il GLP-1 potrebbe non essere trasportato ma piuttosto prodotto all’interno dell’epitelio mammario. In alternativa, le modifiche strutturali del semaglutide potrebbero impedirne il trasporto attraverso l’epitelio mammario. Dato che è noto che il GLP-1 è prodotto dalle cellule epiteliali, è plausibile che le cellule epiteliali mammarie possano essere in grado di produrre in più fasi e modificare post-trascrizionalmente il proglucagone in GLP-1 (6). Ulteriori limiti dello studio di Diab et al sono il campione esiguo delle partecipanti e la mancanza di dati sul follow-up a lungo termine dei neonati esposti al fine di ottenere una maggiore comprensione dei potenziali rischi sulla salute. Inoltre, il disegno dello studio ha previsto di misurare solo le prime fasi di titolazione della dose nel latte donato. Esaminare infatti l’intera curva di titolazione sarebbe utile per determinare i possibili effetti di dosaggi di farmaco più elevati.

Semaglutide, come noto anche da scheda tecnica, può indurre embriotossicità su differenti animali con riduzioni marcate del peso corporeo della madre, malformazioni di differenti organi oltre che riduzioni della sopravvivenza e della crescita embrionali. Per tali ragioni, semaglutide è controindicato durante la gravidanza. Semaglutide è stato inoltre ritrovato nel latte materno di ratti e pertanto non è indicato in corso di allattamento (7).

In conclusione, i dati dello studio di Diab et al su semaglutide iniettivo in corso di allattamento condotto presso la TexasTech University Health Sciences Center, seppur limitati,  hanno suggerito che i timori riguardanti l’esposizione dei neonati alla semaglutide materna tramite il latte materno sono probabilmente sovrastimati. Ulteriori studi sono necessari per definire i reali rischi di tale esposizione.

Bibliografia

1. Lau, J.; Bloch, P.; Schaffer, L.; Pettersson, I.; Spetzler, J.; Kofoed, J.; Madsen, K.; Knudsen, L.B.; McGuire, J.; Steensgaard, D.B.; et al. Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide. Med. Chem. 58, 7370–7380. 2015
2. Schueler, J.; Alexander, B.; Hart, A.M.; Austin, K.; Enette Larson-Meyer, D. Presence and Dynamics of Leptin, GLP-1, and PYY in Human Breast Milk at Early Postpartum. Obesity 21, 1451–1458. 2013
3. Larson-Meyer, D.E.; Schueler, J.; Kyle, E.; Austin, K.J.; Hart, A.M.; Alexander, B.M. Appetite-Regulating Hormones in Human Milk: A Plausible Biological Factor for Obesity Risk Reduction? Hum. Lact. 37, 603–614. 2021
4. Diab H, Fuquay T, Datta P, Bickel U, Thompson J, Krutsch K. Subcutaneous Semaglutide during Breastfeeding: Infant Safety Regarding Drug Transfer into Human Milk. Nutrients 2024, 16, 2886.
5. Dror, D.K.; Allen, L.H. Overview of Nutrients in Human Milk. Nutr. 2018, 9, 278S–294S.
6. Holst, J.J. The Physiology of Glucagon-like Peptide 1. Rev. 2007, 87, 1409–1439.
7. Scheda tecninca semaglitide https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2022/20220106154093/anx_154093_it.pdf.