Neuronatin regola il contenuto e la secrezione dell’insulina nelle beta cellule pancreatiche

Premesse

Neuronatin (NNAT) è un gene ubiquitario trasmesso per via paterna, altamente conservato nei mammiferi, che codifica per proteolipidi ed implicato nello sviluppo cerebrale. È espresso principalmente nel sistema neuroendocrino, durante lo sviluppo fetale e nell’adulto, ma è presente anche nel tessuto adiposo. Mutazioni genetiche del locus di NNAT sono associate con l’obesità nel bambino, mentre è stata dimostrata la riduzione dell’espressione di NNAT nel tessuto adiposo dei bambini obesi. Questi dati suggeriscono un ruolo per NNAT nella regolazione del peso corporeo e nella patofisiologia dell’obesità, anche se i meccanismi molecolari alla base di queste osservazioni sono ancora da determinare. Studi precedenti hanno suggerito come Nnat sia implicato nel controllo della secrezione insulinica nelle beta-cellule pancreatiche, tuttavia, i meccanismi molecolari alla base di questi effetti non sono da chiarire. Inoltre, dal momento che non sono stati descritti modelli di topi deprivati del gene Nnat, il ruolo di Nnat in vivo sulla funzione dell’isola pancreatica e in particolare sulla secrezione dell’insulina, risulta ad oggi da definire.

Risultati

Questo lavoro dimostra che i topi con la delezione totale o specifica, nelle beta-cellule pancreatiche, del gene Nnat mostrano un’alterazione nella secrezione dell’insulina stimolata dal glucosio, con un conseguente difetto nel metabolismo del glucosio in condizioni di eccesso di nutrienti. Al contrario, non si evidenzia alcun fenotipo riguardo all’assunzione del cibo o al peso corporeo nel topo globalmente deprivato del gene Nnat. A livello molecolare, Nnat si lega al signal peptidase comeplex (SPC) e facilita la traslocazione della nascente proproinsulina al reticolo endoplasmatico. Inoltre, l’espressione di Nnat è regolata dal glucosio.

Conclusioni

I risultati di questo studio identificano Nnat come nuovo componente dell’apparato di processazione dell’insulina ed evidenziano l’importante contributo del SPC agli eventi molecolari implicati nel controllo della secrezione insulinica, definendo un sito, fino ad oggi non riconosciuto, di controllo della funzione beta cellulare e dell’omeostasi del glucosio dipendente dai nutrienti. Questo studio suggerisce anche un ruolo potenziale più ampio di Nnat nella secrezione neuroendocrina e nella regolazione dell’omeostasi energetica. Saranno necessari ulteriori studi per fare luce su queste possibilità.

Millership SJ, da Silva Xavier G, Choudhury AI, Bertazzo S, Chabosseau P, Pedroni SM, Irvine EE, Montoya A, Faull P, Taylor WR, Kerr-Conte J, Pattou F, Ferrer J, Christian M, John RM, Latreille M, Liu M, Rutter GA, Scott J, Withers

DJ. Neuronatin regulates pancreatic β cell insulin content and secretion. J Clin  Invest. 2018 Jun 4. pii: 120115. doi: 10.1172/JCI120115. In press.
PMID: 29864031