Glucagon-like peptide-1/glucagon receptor agonism associates with reduced metabolic adaptation and higher fat oxidation: A randomized trial

Contributo: Paola Fierabracci
Glucagon-like peptide-1/glucagon receptor agonism associates with reduced metabolic adaptation and higher fat oxidation: A randomized trial
Karen D. Corbin, Elvis A. Carnero, Timothy D. Allerton, Joachim Tillner, Christopher P. Bock, Pierre-Philippe Luyet, Britta Göbel, Kevin D. Hall, Stephanie A. Parsons, Eric Ravussin, Steven R. Smith
• Obesity. 2023; 31: 350-362
L’agonista recettoriale GLP-1/glucagone si associa con una riduzione della metabolc adaptation e a una maggiore ossidazione del grasso. Un trial randomizzato
Riassunto
Scopo: questo studio si propone di verificare l’ipotesi che il trattamento con il doppio agonista recettoriale GLP1/ glucagone ,SAR425899, provocherebbe una minore riduzione nel consumo energetico durante il sonno (SMR, espresso in chilocalorie al giorno) rispetto all’atteso a seguito della perdita di massa magra e massa ( la cosiddetta metabolica adaptation)
Metodi: lo studio di fase 1 b, doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, è stato condotto in 2 centri in pazienti ospedalizzati. 35 soggetti sani di entrambi i sessi affetti da sovrappeso e obesità con indice di massa corporea medio di 36.5 + 7.1 sono stati randomizzati a una restrizione calorica di circa 1000 kcal al giorno e a dosi a scalare di 0.06-0.2 mg di SAR425899 ( n=17) o a placebo ( n=18) per 19 giorni. La SMR veniva misurata con la camera calorimetrica.
Risultati: entrambi i gruppi perdevano peso (-3,68 + 1,37 kg nel gruppo placebo ; -4.83 + 1.44 Kg nel gruppo di soggetti trattati con SAR425899.; questi ultimi perdevano più peso, massa grassa e massa magra (p<0.05) a causa di un deficit energetico maggiore, rispetto a quanto era stato pianificato. Il gruppo SAR425899 aveva una minore riduzione nel valore di SMR aggiustato per la composizione corporea ( p= 0.002), rispetto al placebo, ma non nel dispendio energetico delle 24 ore. L’ossidazione dei lipidie la chetogenesi, aumentavano in entrambi i gruppi ma significativamente maggiore nel gruppo trattato con SAR425899. ( p<0.05)
Conclusioni: SAR425899 induceva una riduzione selettiva della metabolic adaptation e aumentava l’ossidazione dei lipidi: questi due fattori sono ritenuti benefici per il calo ponderale e per il suo mantenimento.
COMMENTO
Studi preclinici hanno dimostrato che il glucagone da solo o in combinazione con il GLP1 aumentano il dispendio energetico e il calo di peso. Entrambi gli ormoni inducono un incremento della sazietà e una riduzione dell’introito calorico . L’attivazione del recettore del glucagone sembra promuovere il calo ponderale tramite l’incremento della spesa energetica in modelli preclinici ma il suo impatto nell’uomo non è chiaro. La combinazione di due agonisti recettorilali per il GLP1 e il glucgoane sembrano avere effetti favorevoli sul calo ponderale evitando l’effetto iperglicemico dell’agonista del glucagone da solo. La ricerca farmacologica nella cura a lungo termine dell’obesità è oggi indirizzata alla produzione di agonisti recettoriali combinati in grado di ridurre l’introito calorico ma anche di aumentare la spesa energetica e soprattutto contrastare l’effetto della metabolic adaptation conseguente alla restrizione calorica In questo studio l’impiego di un agonista recettoriale chimerico , SAR425899, GLPI e Glucagone analogo, pur in una casistica limitata e somministrato per poche settimane sembra avere risultai promettenti non solo perché in grado di ridurre il peso corporeo ma anche perché preserva la massa magra aumenta, l’ossidazione dei lipidi a e contrastando la riduzione della spesa energetica a riposo. Questi risultati dovranno essere validati in casistiche più numerose e condotti in tempi più prolungati, ma rappresentano importanti prospettive terapeutiche future nel campo dell’obesità.