Un meccanismo attraverso il quale il microbiota intestinale aumenta permeabilità intestinale ed infiammazione nei topi obesi/diabetici e nell’uomo

Background e obiettivi: Numerose evidenze hanno dimostrato che l’alterazione del microbiota e l’aumento della permeabilità intestinali hanno un ruolo nell’infiammazione cronica, e che queste condizioni coesistono nei pazienti con obesità o diabete. Tuttavia, i meccanismi coinvolti non sono ancora chiari.

Metodi: In questo studio viene utilizzato il trapianto di microbiota fecale (e ciecale) da topo con obesità a topo magro per dimostrare il ruolo causale del microbiota nell’aumento della permeabilità intestinale e nelle conseguenti alterazioni sistemiche, ovvero aumento dell’endotossemia e dell’infiammazione, e alterazione del metabolismo glucidico. Diversi modelli in vivo ed in vitro, ed un approccio multi-omico sono stati utilizzati per studiare i metaboliti e batteri responsabili di tale effetto, e i meccanismi molecolare coinvolti.

Risultati: In individui con obesità, sia topi che pazienti, il microbiota intestinale è caratterizzato da una ridotta capacità di metabolizzare etanolammina, che ne determina un accumulo all’interno del lume intestinale. L’etanolammina aumenta la permeabilità intestinale perché riduce la stabilità delle giunzioni strette attraverso un meccanismo mediato dall’aumentata espressione del microRNA miR-101a-3p (a sua volta mediata dall’aumento legame di ARID3a al promotore) che riduce l’espressione della zonulina (Zo1). L’alterazione della permeabilità intestinale produce un amento dell’endotossemia e dell’infiammazione sistemica, e alterazioni del metabolismo glucidico, quali iperglicemia postprandiale e iperinsulinemia. La somministrazione di un probiotico in grado di ripristinare la capacità del microbiota intestinale di metabolizzare l’etanolammina, il Lactobacillus rhamnosus HL-200, riduce la permeabilità intestinale, l’infiammazione, e le alterazioni metaboliche.

Conclusioni: Gli autori dimostrano che l’accumulo intestinale di etanolammina, conseguente ad una ridotta capacità del microbiota di metabolizzarla, riduce l’espressione di Zo1 e aumenta la permeabilità intestinale attraverso un meccanismo mediato da Arid3a/miR101a-3p. Il trattamento con specifici probiotici, mirato a ripristinare le specie microbiche che metabolizzano l’etanolammina, ripristina anche la normale permeabilità intestinale e normalizza il profilo metabolico-infiammatorio.

Commento: L’infiammazione cronica di basso grado caratterizza le condizioni di obesità e diabete di tipo 2, di cui costituisce un importante trigger. L’alterazione della permeabilità intestinale è uno dei vari meccanismi alla base dell’insorgenza dell’infiammazione cronica di basso grado, ed è osservata nei pazienti con obesità. La barriera intestinale ha un’organizzazione complessa ed ha la funzione di permettere il passaggio di nutrienti, acqua e ioni dal lume intestinale al circolo sistemico, e bloccare invece il passaggio di antigeni, endotossine e microbi. Questa stretta selezione è garantita dalle giunzioni strette, costituite da complessi proteici posizionati nella porzione apicale della parete laterale delle cellule epiteliali, e comprendenti proteine transmembrana, come claudina e occludina, e proteine intracellulari come zonulina e cingulina. La relazione tra disbiosi e alterazione della permeabilità intestinale è suggerita da numerose evidenze, ma i meccanismi molecolari, e quindi i possibili target di intervento, non sono ancora chiari.

In questo lavoro gli autori dimostrano la relazione causale tra la disbiosi legata all’obesità e l’aumento di permeabilità intestinale, infiammazione e dismetabolismo glucidico. Trai vari metaboliti intestinali, l’etanolammina è il metabolita che risulta responsabile dell’aumento di permeabilità intestinale, e ciò avviene attraverso un meccanismo mediato da un microRNA, il miR-101a-3p.

Altri studi avevano già messo in evidenza la relazione bidirezione tra micriobiota intestinale e regolazione dell’espressione di miRNA a livello delle cellule epiteliali intestinali.

Lo studio è effettuato su un modello sperimentale murino, tuttavia per enfatizzare la rilevanza clinica dei dati, gli autori mostrano che anche nell’uomo, l’obesità si associa ad un maggior accumulo intestinale di etanolammina dovuto ad una ridotta presenza di batteri in grado di metabolizzarla.

L’aumento di etanolammina intestinale può essere legato ad un eccessivo consumo di cibi di origine animale. Infatti, una dieta ricca di lardo (fonte di etanolammina) o di carne e derivati induce una disbiosi intestinale caratterizzata da una significativa riduzione dei batteri che metabolizzano l’etanolammina e da un accumulo di etanolammina intestinale. Queste condizioni si associano, di nuovo, ad aumento della permeabilità intestinale, infiammazione e dismetabolismo glucidico, risultati analoghi a quelli ottenuti nel trapianto fecale da individuo con obesità a individuo magro.

I risultati pubblicati, quindi, indicano che il tipo di dieta ha un ruolo chiave nell’insorgenza dell’infiammazione cronica di basso grado perché, tra e altre cose, può promuovere un aumento patologico della permeabilità intestinale attraverso un meccanismo mediato dal microbiota intestinale.

Gli autori identificano i batteri dell’intestino umano rilevanti nel metabolismo dell’etanolammina e selezionano il più efficace, il Lactobacillus rhamnosus HL-200. La somministrazione di L. rhamnosus HL-200 in topi a cui era stata precedentemente somministrata etanolammina o una dieta a base di derivati della carne, ripristina la normale permeabilità intestinale, riduce l’infiammazione e normalizza il metabolismo glucidico.

Questo studio dimostra per la prima volta un meccanismo molecolare microbiota-dipendente alla base dell’aumentata permeabilità intestinale osservata nei pazienti con obesità, e fornisce una serie di targets molecolari (specifici batteri intestinali, etanolammina, miR-101a-3p) o ambientali (dieta) su cui poter intervenire per prevenire o ridurre la disfunzione della barriera intestinale, e le conseguenti alterazioni infiammatorie e metaboliche. Questi prometti risultati aprono la strada a studi clinici mirati a confermare se le molecole identificate siano validi marcatori di aumentata permeabilità intestinale nell’uomo (ad esempio per stratificare i pazienti), quantificare l’efficacia clinica della terapia probiotica proposta ed individuare la popolazione target (ad esempio età, condizione metabolica) che potrebbe beneficiare di tale approccio.

A mechanism by which gut microbiota elevates permeability and inflammation in obese/diabetic mice and human gut.

Sidharth P Mishra, Bo Wang, Shalini Jain, Jingzhong Ding, Jared Rejeski, Cristina M Furdui, Dalane W Kitzman, Subhash Taraphder, Christian Brechot, Ambuj Kumar, Hariom Yadav. Gut. 2023 Mar 22;gutjnl-2022-327365. doi: 10.1136/gutjnl-2022-327365