Un antagonista del recettore del GIP coniugato con due peptidi analoghi del GLP-1 induce calo ponderale e miglioramento dei parametri metabolici in studi preclinici e di fase 1

Background: Nell’ambito della farmacoterapia dell’obesità sono allo studio diversi composti unimolecolari in grado di legare diversi recettori ormonali nell’ipotesi che il coinvolgimento simultaneo di più sistemi recettoriali possa determinare un calo ponderale maggiore e più duraturo a fronte di un migliore profilo di tollerabilità. Nonostante la dimostrata efficacia del duplice agonismo recettoriale GIP/GLP-1 come strategia per ottenere un sostanziale calo ponderale, vi sono alcune evidenze precliniche anche di un effetto positivo dell’antagonismo recettoriale del GIP sul peso corporeo e su diversi parametri metabolici.

Obiettivi: L’obiettivo di questo studio preclinico e di fase 1 (proof-of-concept) è stato valutare sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di AMG 133 (maridebart cafraglutide), una molecola sviluppata coniugando un anticorpo umano monoclonale antagonista del recettore del GIP (GIPR) con due peptidi agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1R) attraverso degli aminoacidi ponte.

Metodi e Risultati: Studi in vitro (colture cellulari) hanno permesso di verificare l’azione di antagonismo sul GIPR e di agonismo sul GLP-1R di AMG 133, mentre in due modelli preclinici di obesità (topo e macaco cinomolgo) è stata dimostrata la capacità della molecola di indurre una rapida e sostenuta riduzione dose-dipendente del peso corporeo, della glicemia e dei lipidi plasmatici associata a una riduzione dell’introito alimentare. È stato inoltre condotto uno studio di fase 1, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo in 133 soggetti con obesità (in assenza di diabete) per verificare la sicurezza e la tollerabilità di singole dosi sottocutanee di AMG 133 (da 21 a 840 mg) con un follow-up di 150 giorni, e di dosi multiple (140, 280 o 420 mg ogni 4 settimane per un totale di tre dosi) con un follow-up di 207 giorni. Il trattamento con AMG 133 ha determinato un decremento dose-dipendente di peso corporeo, BMI e circonferenza della vita. In particolare, la dose singola massima testata (840 mg) ha indotto una variazione media del peso del -8.2% dopo 92 giorni (vs 1.7% del gruppo placebo), mentre la somministrazione di dosi multiple di 420 mg una variazione ponderale del -14.5% dopo 85 giorni (vs 1.5% del gruppo placebo). Il peso perso nei soggetti trattati con dosi multiple di AMG 133 si è mantenuto fino a 150 giorni dopo l’ultima somministrazione.

Il trattamento con AMG 133 era associato a una riduzione anche dei marcatori di omeostasi glucidica e di proteina C reattiva. A differenza dei dati ottenuti nei modelli animali, gli effetti di AMG 133 sui lipidi plasmatici sono invece risultati inconclusivi nell’uomo. Gli effetti avversi più comuni associati al trattamento sono stati di natura gastrointestinale (nausea e vomito), generalmente lievi e transitori.

Conclusioni: La molecola AMG 133, che ha un duplice effetto di antagonista del GIPR e agonista del GLP-1R dimostrato in modelli cellulari, ha ridotto il peso corporeo e migliorato i parametri metabolici in due modelli preclinici e in uno studio clinico di fase 1 con un profilo di tollerabilità e sicurezza accettabile.

Commento: I risultati di questo studio sono promettenti e contribuiscono ad ampliare il panorama delle molecole allo studio per il trattamento dell’obesità. La combinazione di un anticorpo monoclonale anti-GIPR con un agonista del GLP-1R era già risultata in grado di indurre un calo ponderale maggiore rispetto alle singole componenti della stessa in modelli preclinici di obesità (Killion E et al. Sci Transl Med 2018), e uno studio meccanicistico aveva suggerito come alla base di questo effetto sinergico vi fosse un’amplificazione del signalling del cAMP nelle cellule che esprimono entrambi i recettori (GIPR e GLP-1R) (Lu SC et al. Cell Rep Med 2021). Sebbene queste osservazioni siano state replicate con AMG 133 e confermate nell’uomo in questo studio, molte domande restano aperte. In particolare, non è chiaro come riconciliare le evidenze di una convergenza di effetto sulla riduzione del peso corporeo dell’agonismo e dell’antagonismo recettoriale del GIP. Che l’antagonismo del GIPR potesse favorire il calo ponderale era stato suggerito già in passato da numerose osservazioni. Modelli murini knock-out per il GIPR sono infatti risultati più resistenti all’incremento ponderale quando esposti a dieta grassa (Marks V et al. Peptides 2020) e l’iniezione intracerebroventricolare di un anticorpo bloccante il GIPR ha ridotto l’introito di cibo e il peso corporeo in topi con obesità dieto-indotta (Kaneko K et al. J Clin Investig 2019). Similmente, GWAS hanno dimostrato come polimorfismi associati a una ridotta espressione o attività del GIPR siano anche associati a BMI più bassi nell’uomo (Berndt SI et al. Nat Gen 2013; Speliotes EK et al. Nat Genet 2010). L’ipotesi che l’agonismo protratto del GIPR porti a una desensibilizzazione recettoriale e quindi si traduca in un antagonismo recettoriale funzionale (Boer GA et al. Trends Pharmacol Sci 2023; Killion EA et al. Nat Commun 2020) così come la teoria di una aumentata responsività al GLP-1 (effetto di compensazione incretinica) in caso di ridotta funzione o antagonismo del GIPR sono ad oggi controverse (Campbell JE et al. Mol Metab 2021). Più probabile è che la spiegazione vada ricercata attraverso ulteriori studi del signalling del GIPR nei neuroni inibitori GABAergici la cui azione, come noto, è implicata nella regolazione dell’assunzione dei nutrienti (Liskiewicz A et al. Nat Metab 2023).

Per quanto riguarda il sito di azione di AMG 133, vi è da considerare che gli anticorpi monoclonali, per il loro peso molecolare, non sono in grado di attraversare la barriera emato-encefalica. Pertanto, dobbiamo ipotizzare che AMG 133 agisca, oltre che a livello periferico, in regioni encefaliche accessibili come l’area postrema che ha un ruolo centrale nella regolazione dell’introito alimentare e nella quale sono espressi sia i recettori del GIP che del GLP-1. Sebbene il piccolo numero di soggetti arruolati non permetta di generalizzare i risultati di efficacia e sicurezza, questi dati preliminari sono di grande interesse e supportano l’ulteriore valutazione di AMG 133 in studi di fase 2.

A GIPR antagonist conjugated to GLP-1 analogues promotes weight loss with improved metabolic parameters in preclinical and phase 1 settings.

Véniant MM, Lu SC, Atangan L, Komorowski R, Stanislaus S, Cheng Y, Wu B, Falsey JR, Hager T, Thomas VA, Ambhaikar M, Sharpsten L, Zhu Y, Kurra V, Jeswani R, Oberoi RK, Parnes JR, Honarpour N, Neutel J, Strande JL.

Nat Metab. 2024 Feb;6(2):290-303. doi: 10.1038/s42255-023-00966-w. Epub 2024 Feb 5.