Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial

Garvey WT, Batterham RL, Bhatta M, Buscemi S, Christensen LN, Frias JP, Jódar E, Kandler K, Rigas G, Wadden TA, Wharton S; STEP 5 Study Group. Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial. Nat Med. 2022; 28:2083-2091. doi: 10.1038/s41591-022-02026-4. Epub 2022 Oct 10.

Contributo di Carola Buscemi

Lo studio STEP 5 ha valutato l’efficacia e la sicurezza della somministrazione sottocute di semaglutide 2.4 mg versus placebo (in entrambi i casi in aggiunta ad interventi sullo stile di vita) per il trattamento a lungo termine del sovrappeso e dell’obesità in individui adulti che presentavano almeno una comorbilità correlata al peso, non affetti da diabete.
Materiali e metodi. Gli endpoint primari dello studio erano la variazione ponderale espressa in percentuale e la riduzione ponderale ≥5% del peso iniziale alla settimana numero 104. L’efficacia è stata testata su tutti i partecipanti randomizzati indipendentemente da interruzione del trattamento o da necessità di interventi di soccorso. Nel periodo compreso tra il 5 ottobre 2018 e l’1febbraio 2019, 304 partecipanti sono stati randomizzati ed è stato loro assegnato il trattamento con semaglutide 2.4 mg (n=152) o con placebo (n=152), il 92.8% dei partecipanti ha completato lo studio (ha effettuato la safety visit conclusiva).
Risultati. La maggior parte dei partecipanti era di sesso femminile (236 (77.6%)) e di razza caucasica (283 (93.1%)), con età media (d.s.) di 47.3 (11.0) anni, indice di massa corporea di 38.5 (6.9) kg/m2 e peso corporeo di 106.0 (22.0) kg. La variazione ponderale media rispetto al peso iniziale alla settimana numero 104 è risultata pari a -15.2% nel gruppo semaglutide (n = 152) versus −2.6% nel gruppo placebo (n = 152), con una differenza di trattamento stimata di −12.6 % punti (intervallo di confidenza al 95%, −15.3 to −9.8; P < 0.0001). Un numero maggiore di partecipanti del gruppo semaglutide rispetto al gruppo placebo ha ottenuto riduzione ponderale ≥5% rispetto al peso iniziale alla settimana numero 104 (77.1% versus 34.4%; P <0.0001). Effetti avversi di tipo gastrointestinale, nella maggior parte dei casi di entità lieve-moderata, sono stati osservati più spesso nel gruppo trattato con semaglutide che in quello trattato con placebo (82.2% versus 53.9%).
Conclusioni. Negli adulti con sovrappeso o obesità, (con almeno una comorbilità legata al peso corporeo), il trattamento con semaglutide sottocute settimanale associato a modifiche dello stile di vita si associa ad una significativa e prolungata riduzione ponderale del 15.2% alla settimana numero 104 rispetto al placebo ed al conseguente miglioramento dei principali fattori di rischio cardio-metabolici associati al peso corporeo. NCT03693430
Commento Lo studio STEP 5, che ha avuto il supporto dell’azienda farmaceutica Novo Nordisk, ha dimostrato che la terapia con semaglutide 2.4 mg settimanale in associazione ad un intervento migliorativo di dieta e stile di vita è in grado di indurre una significativa riduzione ponderale media del 15,2%, confermando quanto già precedentemente osservato in occasione dello studio STEP 1 (Khoo TK et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med 2021; 384(11):989-1002), che si mantiene per un tempo, considerevolmente lungo, di due anni (104 settimane). L’obesità è una patologia cronica recidivante che pertanto necessita di terapia cronica volta ad evitare il riguadagno ponderale e, pertanto, semaglutide 2.4 mg si candida a rappresentare una nuova ed efficace opzione per il trattamento dell’obesità. Va ribadito che il trattamento settimanale con semaglutide 2.4 mg è un trattamento ADD ON l’intervento sullo stile di vita, quest’ultimo stando a quanto rilevato nel gruppo placebo appare comunque in grado di essere efficace in alcune persone avendo ottenuto uno stabile riduzione ponderale di almeno il 5% (-2.6% del peso corporeo iniziale in media) in circa un terzo dei casi. I risultati ottenuti con semaglutide 2.4%, ottenuti in pazienti con elevato BMI medio, si accostano, in un considerevole numero di casi, a quanto ottenibile attraverso la chirurgia bariatrica che resta ad oggi la modalità di trattamento più efficace nell’indurre e mantenere un significativo calo ponderale nei casi di obesità grave o complicata (Arterburn DE et al. Benefits and Risks of Bariatric Surgery in Adults: A Review. JAMA 2020; 324:879–887.
Di Lorenzo N et al. Clinical practice guidelines of the European Association for Endoscopic Surgery (EAES) on bariatric surgery: update 2020 endorsed by IFSO-EC, EASO and ESPCOP. Surg Endosc 2020; 34:2332-2358), una opzione che, oggi più di ieri, deve essere presa in considerazione solo dopo il fallimento di trattamenti medico-nutrizionali e farmacologici, quale semaglutide 2.4 mg. Il profilo di sicurezza di semaglutide 2,4 mg in questo studio si è dimostrato in linea con precedenti studi che hanno utilizzato GLP1-AR. Come atteso, gli effetti avversi più comuni della terapia con semaglutide 2.4 mg riportati dallo studio STEP 5 sono stati di tipo gastrointestinale, di entità variabile da lieve a moderata, costituendo solo raramente motivo di discontinuazione del trattamento. Inoltre, lo STEP 5 ha dimostrato significative variazioni di alcuni parametri (circonferenza vita, pressione arteriosa sistolica, emoglobina glicosilata, trigliceridemia, proteina C reattiva) che suggeriscono un potenziale beneficio sulla prevenzione del rischio cardiovascolare globale e sull’evoluzione del prediabete in diabete. Tuttavia, non essendo stati identificati come end-point pre-specificati dello studio, sono necessari ulteriori studi che possano confermarli. In particolare, è meritevole di approfondimento con appositi trial (anche in relazione a valutazioni di farmacoeconomia, non prevedendosi, al momento, che il trattamento con semaglutide 2.4 possa essere a carico del SSN) il dato secondo cui nello STEP 5, nel gruppo semaglutide, l’80% dei partecipanti inizialmente con prediabete al termine dello studio risultavano normoglicemici (contro il 37% osservato nel gruppo placebo); al termine del trial, inoltre, non è stato osservato nessun caso di diabete nel gruppo in trattamento con semaglutide contro 3 casi rilevati nel gruppo placebo. Già in precedenza lo studio SCALE obesity and pre-diabetes (le Roux CW et al. SCALE Obesity Prediabetes NN8022-1839 Study Group. 3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes: a randomised, double-blind trial. Lancet 2017; 389:1399-1409) aveva segnalato per liraglutide 3.0 mg questo importante beneficio al follow-up di 3 anni.
Ulteriori studi clinici, alcuni dei quali già in corso, preannunciano trattamenti farmacologici probabilmente ancora più efficaci. Siamo sicuramente prossimi a vivere una nuova era nel trattamento dell’obesità e delle condizioni cliniche associate.