Tirzepatide Once Weekly for the treatment of Obesity

Tirzepatide una volta alla settimana per il trattamento dell’obesità

Background
L’obesità è una malattia cronica che contribuisce in maniera sostanziale alla morbidità e mortalità globale. L’efficacia e la sicurezza del Tirzepatide , un nuovo agonista recettoriale del GIP ( glucosedependent insulion-tropic polipeptide ) e del GLP- I ( glucagone-like peptoide-1) , nel trattamento dell’obesità non è noto.

Metodi
In questo trial di fase 3 doppio cieco, randomizzato e controllato sono stati reclutati 2599 soggetti adulti con un Indice di massa corporea ( IMC) superiore o uguale a 30 o superiore o superiore o uguale a 27 con almeno una complicanza, escluso il diabete, per ricevere Tirzepatide sottocute alle dosi di 5 mg, 10 mg, 15 mg o placebo, una volta alla settimana con un rapporto 1:1:1:1, per 72 settimane, incluso un periodo di 20 settimane di titolazione della dose. Gli end points erano la percentuale di perdita di peso dal baseline e la riduzione del 5% o più del peso corporeo. Venivano anche valutati gli effetti della interruzione del trattamento nella popolazione studiata.

Risultati
Al baseline, il peso medio era 104,8 Kg, l’IMC ( indice di massa corporea) medio era 38 e il 94,5% dei partecipanti aveva un IMC 30 o più. La percentuale media di riduzione del peso a 72 settimane era – 15% con la dose di 5 mg, -19,5% con la dose di 10 mg e -20,9% con la dose di 15mg e -3,1% con il placebo ( p<0,001 per tutti i gruppi rispetto al placebo) La percentuale di partecipanti che avevano la riduzione del 5% o più del peso era 85%, 89%, e 91% rispettivamente con 5 mg, 10 mg o 15 mg di Tirzepatide, contro il 35% con placebo;il 50% e il 57% dei partecipanti avevano una riduzione del peso corporeo del 20% o più , rispettivamente con 10 e 15 mg di Tirzepatide, rispetto al 3% per del gruppo placebo (<0,001). E’ stato rilevato un miglioramento di tutti i parametri cardiometabolici noti. I più frequenti effetti collaterali sono stati di tipo gastrointestinale e la maggior parte erano di entità da medi a moderati e si verificavano principalmente durante il periodo di titolazione del farmaco. Eventi avversi che causavano l’interruzione della dose si verificavano nel 4,3%, 7,2%, 6,2% e 2,6% nei partecipanti ricevevano 5 mg, 10 mg, e 15 mg, di Tirzepatide o placebo, rispettivamente.

Conclusioni.
In questo traila di 72 settimane, nei soggetti affetti da obesità, Tirzepatide somministrato una volta alla settimana alla dose di 5mg, 10 mg, 15 mg induceva un calo ponderale sostanziale (Supported by Eli Lilly; SURMOUNT-1 ClinicalTrials.gov number, NCT04184622. opens in new tab.)

Commento
Se storicamente il trattamento dell’obesità si basa sulla modificazioni dello stile di vita, è ormai ampiamente dimostrato che la dieta e l’esercizio fisco inducono meccanismi controregolatori che limitano il calo ponderale e ne impediscono il mantenimento nel lungo termine; l’obesità infatti, è una malattia cronica complessa e multifattoriale in cui l’omeostasi energetica è compromessa attraverso meccanismi di origine centrale e periferica. Questi meccanismi rendono difficile raggiungere e mantenere un peso inferiore con le misure terapeutiche messe in atto (1,2). Per questo motivo le società scientifiche internazionali raccomandano il trattamento con farmaci antiobesità per i soggetti con obesità o con sovrappeso con complicanze e , di recente, anche un gruppo di studio della Società Italiana dell‘obesità si è espresso in tale senso. (1). Liraglutide 3.0 agonista recettoriale del GLPI, è un farmaco antiobesità che agisce sule vie di controllo della sazietà è ormai in uso da qualche anno e la sua efficacia è stata dimostrata anche negli studi di real-life. Con un meccanismo simile, un altro ormone gastrointestinale, il GIP , regola il bilancio energetico attraverso recettori di membrana cellulare presenti nel sistema nervoso centrale e nel tessuto adiposo. Negli ultimi anni è stata sintetizzata una molecola peptidica (Tirzepatide) che combina entrambi gli effetti, ed approvata dalla FDA per terapia del Diabete tipo II. Gli studi pre clinici hanno dimostrato che Tirzepatide lega i recettori del GIP con analoga affinità rispetto all’ormone nativo e con una affinità 5 volte minore per il recettore del GLPI. Teoricamente, l’attivazione del recettore per il GIP è sinergica all’attivazione del recettore per il GLPI potenziandone gli effetti sul calo ponderale Lo studio Surmount 1 dimostra l’efficacia del farmaco Tirzepatide nel calo ponderale a vari dosaggi per 72 settimane (– 15% con la dose di 5 mg, -19,5% con la dose di 10 mg e -20,9% con la dose di 15mg), nella maggior parte dei partecipanti, rispettivamente con 10 e 15 mg di Tirzepatide . Si otteneva un calo ponderale del 20% in una percentuale del 50% e il 57% con la dose di 10 e 15 mg rispettivamente, superiore a quello ottenuto in altri trial come ad esempio con semaglutide 2,4 in cui si riporta un calo ponderale medio di 12,4 % con circa 1 terzo dei soggetti che raggiungeva il 20%. Riguardo al raggiungimento di una riduzione del 5% del peso, obiettivo che consente un miglioramento del rischio cardiometabolico i risultati appiano incoraggianti in quanto Tirzepatide 5 mg, 10 mg o 15 mg induceva un calo ponderale suprriore al 5%, rispettivamente nel 85%, 89%, e 91% dei partecipatni contro il 35% con placebo. Per quanto riguarda la tollerabilità del farmaco, gli effetti collaterali di tipo gastrointestinali erano di entità media o moderata e si verificavano nelle settimane iniziali in cui avveniva la titolazione della dose e l’incidenza era simile con la dose di 10 o 15 mg. La maggior parte dei fattori di rischio cardiometabolici come la circonferenza vita, il profilo lipidico la pressione arteriosa l’insulinemia a digiuno risultavo migliorati. IL farmaco si dimostra promettente e si aggiunge agli altri farmaci antiobesità ampliando le prospettive terapeutiche. Saranno necessari ulteriori studi per verificare l’efficacia nel mantenimento del calo ponderale nel lungo termine e gli effetti sul weight regain.

Biobliografia essenziale
1. Aronne LJ, Hall KD, M Jakicic J, et al. Describing the weight-reduced state: physiology, behavior, and interventions. Obesity (Silver Spring) 2021;29:Suppl 1:S9-S24. 2. Schwartz MW, Seeley RJ, Zeltser LM, et al. Obesity pathogenesis: an endocrine society scientific statement. Endocr Rev 2017;38:267-296. 3. Updating obesity management strategies: an audit of Italian specialists. Busetto L, Carbonelli MG, Caretto A, Colao A, Cricelli C, De Luca M, Giorgino F, Gnessi L, Medea G, Pappagallo G, Santini F, Sbraccia P, Zappa MA. Eat Weight Disord. 2022 May 17. doi: 10.1007/s40519-022-01402-