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The effect of acute dual SGLT1/SGLT2 inhibition on incretin release and glucose metabolism after gastric bypass surgery.

Contributo di Stefania Camastra


The effect of acute dual SGLT1/SGLT2 inhibition on incretin release and glucose metabolism after gastric bypass surgery.

Martinussen C, Veedfald S, Dirksen C, Bojsen-Møller KN, Svane MS, Wewer Albrechtsen NJ, van Hall G, Kristiansen VB, Fenger M, Holst JJ, Madsbad S.

 

Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020 Mar 17. doi: 10.1152/ajpendo.00023.2020

Abstract

L’incremento della secrezione enteroendocrina post prandiale, in particolare del glucagon-like peptide-1  (GLP-1), contribuisce alla perdita di peso e al miglioramento della glicemia dopo bypass gastrico Roux-en-Y (RYGB). Il glucosio introdotto con la dieta modula la secrezione post intervento di GLP-1 e del glucose-dependent insulinotropic polypeptide  (GIP). Comprendere come il glucosio innesca la secrezione di incretine dopo RYGB potrebbero portare a nuovi trattamenti per il diabete e l’obesità. In vitro, il rilascio di incretine dipende dall’assorbimento del glucosio tramite sodio-glucosio cotransporter-1 (SGLT1). Noi abbiamo studiato l’importanza di SGLT1 / SGLT2 per le concentrazioni di ormoni enteropancreatici e metabolismo del glucosio dopo RYGB in uno studio crossover randomizzato, controllato. Dieci pazienti operati di RYGB hanno ingerito 50 g di glucosio orale ± pretrattamento acuto con 600 mg di canagliflozin inibitore SGLT1 / SGLT2. Paracetamolo e 3-O-metil-D-glucopiranosio (3-OMG) sono stati aggiunti al glucosio orale per valutare la velocità di entrata e assorbimento intestinale di glucosio, rispettivamente. I campioni di sangue sono stati raccolti per 4 ore. L’outcome primario era il GLP-1 plasmatico a 4 ore (area incrementale sotto la curva, iAUC). Gli outcomes  secondari includevano glucosio, GIP, insulina e glucagone. Canagliflozin ha ritardato l’assorbimento del glucosio (tempo al picco 3-OMG: 50 vs. 132 min, p <0,01) ma non ha ridotto iAUC GLP-1 (6067 vs. 7273 min ∙ pmol / l, p = 0,23), sebbene le concentrazioni di picco di GLP-1 siano state ridotte (-28%, p = 0,03). Canaglifozin riduceva le escursioni di GIP (iAUC -28%, p = 0,01; concentrazioni di picco -57%, p <0,01), insulina e glucosio, mentre glucagone plasmatico (AUC 3216 vs. 4160 min ∙ pmol / l, p = 0,02) e aminoacidi acidi erano incrementati. In conclusione, l’inibizione acuta di SGLT1 / SGLT2 durante ingestione di glucosio non riduceva le risposte di GLP-1 plasmatico a 4 ore nei pazienti con RYGB, ma attenuava l’aumento precoce di GLP-1, GIP e insulina, mentre le concentrazioni tardive di glucagone erano aumentate.

I risultati suggeriscono che l’assorbimento del glucosio mediato da SGLT1 contribuisce alla secrezione degli ormoni incretinici dopo RYGB.

ClinicalTrials.gov registration number: NCT03426956


Commento

La maggior parte dell’assorbimento del glucosio nell’intestino tenue avviene attraverso il cotrasportatore Na-glucosio-1 (SGLT1) e studi in vitro suggeriscono un ruolo importante dell’assorbimento di glucosio mediato da SGLT1 sulla secrezione di GLP-1 e GIP.

Gli antidiabetici inibitori di SGLT2 riducono principalmente la ricaptazione del glucosio a livello renale e con selettività variabile inibiscono anche SGLT1. Il canaglifozin ha mostrato una certa affinità per SGLT1.

Gli autori ipotizzano che l’utilizzo del canaglifozin in pazienti sottoposti a bypass gastrico possa influire, attraverso la modulazione dell’assorbimento del glucosio, sulla risposta incretinica che come è noto risulta amplificata in pazienti sottoposti a bypass gastrico.

Lo studio grazie all’utilizzo di  Paracetamolo e 3-O-metil-D-glucopiranosio (3-OMG) ha evidenziato un rallentamento dell’assorbimento del glucosio post prandiale con conseguente riduzione del picco glicemico e insulinemico e con riduzione del picco post prandiale di GLP1 ma nessuna modifica della quantità totale di GLP1 secreta. Al contrario il GIP risultava ridotto sia nel picco che nella quantità totale. Gli autori concludono che l’assorbimento di glucosio mediato da SGLT1 contribuisce a modulare la secrezione degli ormoni incretinici dopo RYGB.

Lo studio ha alcune limitazione evidenziate dagli stessi autori, tra queste il fatto che l’uso di canagliflozin come inibitore SGLT1 non è del tutto ottimale in considerazione della sua affinità relativamente bassa per questo trasportatore e non è noto se questo farmaco influenzi la clearance renale degli ormoni peptidici. Inoltre, l’azione intestinale di canagliflozin è difficile da distinguere dai suoi effetti renali e lo studio dei flussi avrebbe richiesto l’utilizzo di traccianti. Tuttavia, nonostante le limitazioni e benchè i risultati dello studio non dimostrino l’outcome primario di un effetto del canaglifozin sulla quantità totale di GLP-1 plasmatico, a mio avviso particolarmente interessanti risultano gli effetti sugli outcomes secondari e, in particolare, la riduzione del picco glicemico e insulinemico con la tendenza, anche se non significativa, all’incremento del nadir del glucosio post prandiale coincidente con un incremento di glucagone nell’ultima parte della curva. Questo, insieme ad un minore incremento della frequenza cardiaca e ad un minor numero di episodi ipoglicemici dopo assunzione del farmaco, suggerisce un suo potenziale ruolo nella prevenzione delle ipoglicemie post prandiali frequentemente osservate dopo RYGB e potrebbe stimolare futuri studi clinici in pazienti affetti da questa particolare condizione.

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