Subcutaneous Stromal Cells and Visceral Adipocyte Size Are Determinants of Metabolic Flexibility in Obesity and in Response to Weight Loss Surgery

Abstract
L’espansione del tessuto adiposo mediante ipertrofia o iperplasia rappresenta uno dei meccanismi responsabili del legame tra obesità e alterazioni metaboliche. Questo studio si pone come obiettivo quello di caratterizzare l’espansione del tessuto adiposo nell’obesità, in particolare del tessuto adiposo sottocutaneo (SAT) e viscerale (VAT), in relazione agli esiti della chirurgia bariatrica (BS).
In 161 pazienti obesi sono stati determinati in campioni di SAT e VAT il diametro degli adipociti e il numero dei sottotipi di progenitori e delle cellule immunitarie, rispettivamente mediante imaging cellulare e citometria a flusso. Sono state studiate le associazioni di tali parametri con l’insulino-resistenza (IR) prima della BS così come le relazioni tra questi, la perdita di peso e IR a 1 e 3 anni dalla BS.
Prima della BS, i fenotipi di obesità con alterazioni metaboliche sono caratterizzati in SAT dall’accumulo di cellule di progenitori adipogenici e linfociti T CD4+, in VAT dall’ipertrofia degli adipociti e dall’elevato numero di macrofagi. Tale profilo stromale di SAT e l’ipertrofia degli adipociti in VAT sono associati anche ad outcomes sfavorevoli dopo BS sia in termini di calo ponderale sia in termini di profilo metabolico. Infine, i progenitori miofibrogenici presenti in SAT e VAT sono risultati un determinante comune delle traiettorie di perdita di peso e di IR post-BS.
Questo studio suggerisce che l’adipogenesi in SAT e l’ipertrofia degli adipociti in VAT siano determinanti comuni delle alterazioni metaboliche associate all’obesità oltre che predittori della perdita di peso e della risposta metabolica post chirurgia bariatrica. Questi dati forniscono nuovi presupposti per comprendere meglio e prevedere i risultati individuali in risposta ai cambiamenti nel bilancio energetico.

Commento
L’obesità è una condizione clinica caratterizzata da fenotipi diversi, con differenti traiettorie del peso, con differente compartimentalizzazione del tessuto adiposo e con diverso rischio di sviluppare disturbi metabolici.
È noto come una ridotta capacità del SAT di tamponare i lipidi in eccesso insieme ad un aumento del turnover degli acidi grassi liberi dal VAT rappresentino meccanismi che determinano IR e aumentato rischio di diabete di tipo 2. Le cellule di progenitori residenti sono componenti cellulari chiave nel mantenimento dell’integrità e della funzione del tessuto adiposo. Infatti una adipogenesi alterata preclude il rinnovamento degli adipociti con accumulo di adipociti ipertrofici disfunzionali, insorgenza di uno stato infiammatorio di basso grado e accumulo di cellule immunoinfiammatorie che contribuiscono ulteriormente allo squilibrio locale tra adipogenesi e miofibrogenesi. Pertanto, i fenotipi di entrambi i compartimenti cellulari che compongono i depositi di grasso, cioè l’adipocita e le cellule stromali (cellule progenitrici e immunitarie) sono componenti chiave per un tessuto adiposo sano in grado di mantenere una corretta flessibilità metabolica.
La BS è attualmente il trattamento a lungo termine più efficacie in caso di obesità severa; tuttavia l’entità della perdita di peso rimane molto variabile, con una quota di pazienti con perdita di peso insufficiente e/o persistenza di IR. I fattori predittivi dell’entità della perdita di peso e di IR dopo BS non sono ancora ben definiti.
Da questi presupposti deriva questo studio che si pone come obiettivo quello di caratterizzare adipociti, cellule progenitrici stromali e cellule immunitarie nel tessuto adiposo del compartimento viscerale e sottocutaneo, in relazione alla perdita di peso e alle caratteristiche metaboliche di pazienti con obesità severa sottoposti a BS, appartenenti allo studio francese SENADIP; i pazienti venivano valutati preoperatoriamente (n161), ad 1 (n153) e a 3 anni (n78) da BS.
I risultati di questo studio dimostrano nel loro insieme che la dimensione degli adipociti e il numero di cellule progenitrici e di cellule immunitarie sono determinanti non solo nelle alterazioni metaboliche associate all’espansione del tessuto adiposo nell’obesità, ma anche nei risultati della chirurgia in termini sia di perdita di peso che di miglioramento dell’IR.
In particolare, la caratterizzazione degli adipociti in base al diametro mostra che, nonostante percentuali più elevate di adipociti con diametro di 120 micron (e oltre) in SAT rispetto a VAT, sia HOMA-index che HbA1c erano associati alle percentuali di adipociti con diametro di 120 micron (e oltre) nel VAT. Il fenotipo ipertrofico degli adipociti nel VAT era associato negativamente all’entità della perdita di peso e alla diminuzione di HOMA-index e HbA1c a 1 anno e 3 a anni dall’intervento, caratterizzando i pazienti che avevano ottenuto meno risultati in risposta alla BS in termini di perdita di peso e flessibilità metabolica. Gli adipociti in VAT con diametro intermedio (da 70 m a 90/100 micron) mostravano invece associazioni opposte prima e dopo l’intervento chirurgico rispetto a quelle osservate con gli adipociti ipertrofici del VAT, portando gli autori ad ipotizzare un ruolo protettivo nei confronti delle alterazioni metaboliche e predittivo di esiti positivi della BS per gli adipociti VAT di dimensioni intermedie.
Prima dell’intervento chirurgico, il numero di progenitori adipogenici nel SAT era correlato positivamente con HbA1c e HOMA-index. Inoltre, i pazienti diabetici obesi dello studio SENADIP erano caratterizzati da un numero elevato di progenitori adipogenici in SAT a significare come l’accumulo di progenitori adipogenici, più marcato in SAT rispetto a VAT, sia caratteristico di pazienti obesi con alterazioni metaboliche. Nonostante un numero più elevato di linfociti B, NK e T nel VAT rispetto al SAT di pazienti obesi, solo il numero di linfociti T in SAT è risultato positivamente associato a HOMA-index e HbA1c e il SAT di pazienti diabetici obesi presentava un maggior numero di linfociti T helper rispetto agli individui obesi non diabetici. Gli autori ipotizzano che l’aumentato numero di linfociti T in SAT possa contribuire, attraverso la produzione di citochine anti-adipogeniche, all’accumulo di progenitori adipogenici.
Generalmente la perdita di peso è il risultato della riduzione della dimensione degli adipociti con pochi o nessun cambiamento nel numero di adipociti. Pertanto, ci si aspettava che l’iperplasia degli adipociti prima dell’intervento fosse associata a un maggior rischio di riguadagnare peso dopo BS. In questo studio invece, l’analisi della perdita di peso o delle traiettorie di recupero ponderale postchirurgico non hanno mostrato alcuna associazione con l’ipertrofia dell’adipocita né con il numero di progenitori adipogenici. Tuttavia, si è visto che il numero inferiore dei progenitori miofibrogenici era l’unica caratteristica cellulare sia in SAT che in VAT che risultava associata alla traiettoria di perdita di peso più favorevole.
Nonostante i risultati di questo lavoro debbano essere confermati da altri studi condotti con metodiche diverse e che i meccanismi sottostanti queste associazioni debbano ancora essere indagati, essi identificano nuove strade per identificare obiettivi cellulari specifici, per migliorare la flessibilità metabolica, per comprendere la variabilità nell’efficacia della BS e quindi identificare meglio i pazienti a rischio di insuccesso.
REFERENCE
Ledoux S, Boulet N, Belles C, Zakaroff-Girard A, Bernard A, Germain A, Decaunes P, Briot A, Galitzky J, Bouloumié A. Subcutaneous Stromal Cells and Visceral Adipocyte Size Are Determinants of Metabolic Flexibility in Obesity and in Response to Weight Loss Surgery. Cells. 2022 Nov 9;11(22):3540. doi: 10.3390/cells11223540. PMID: 36428969.