Skeletal muscle provides a pro-browning microenvironment for transplanted brown adipose tissue to maintain its effect to ameliorate obesity in ob/ob mice

Abstract

Il trapianto di tessuto adiposo bruno (BAT) incrementando il metabolismo energetico whole body è un promettente strumento nel contrastare l’obesità. Tuttavia, i cambiamenti nel BAT dopo il trapianto e gli effetti del microambiente del sito ricevente sulla funzione dell’innesto devono ancora essere pienamente caratterizzati. Pertanto, il nostro intento era quello di determinare gli effetti del trapianto di BAT da topi C57BL/6 nella regione sottocutanea dorsale o in profondità al muscolo quadricipite femorale di topi ob/ob con deficit di leptina. Il BAT trapiantato nel sottocutaneo ha perso le caratteristiche del BAT e ha mostrato una maggiore infiltrazione di cellule infiammatorie e un maggiore presenza di oil cysts 16 settimane dopo il trapianto. Al contrario, il BAT trapiantato sub-muscolare ha mantenuto le caratteristiche del BAT ed è risultato maggiormente vascolarizzato. È interessante notare che il trapianto di BAT sub-muscolare ha portato ad un aumento significativo del consumo di ossigeno e ad una minore infiammazione nel grasso sottocutaneo, che è stato associato a riduzioni a lungo termine della resistenza all’insulina e dell’incremento di massa corporea, mentre i trapianti sottocutanei fallivano dopo 16 settimane. Questi risultati dimostrano che gli effetti benefici del trapianto di BAT dipendono dal microambiente del sito ricevente. Il muscolo scheletrico può fornire un microambiente che mantiene le caratteristiche intrinseche del BAT innestato per un lungo periodo di tempo, il che facilita la riduzione dell’obesità e il miglioramento dell’omeostasi del glucosio.

Commento

Nell’ultimo decennio diversi studi hanno dimostrato che il tessuto adiposo bruno (BAT), non solo è presente, ma anche attivo negli esseri umani adulti e che la sua attività è ridotta in diverse condizioni patologiche come l’invecchiamento, l’obesità e il diabete. Pertanto, molti studi sono stati diretti all’incremento dell’attività del BAT.  Studi nell’animale hanno anche suggerito che il trapianto di BAT riduce l’aumento di peso e migliora i disturbi metabolici nei roditori. Il trapianto di cellule progenitrici del tessuto adiposo bruno nel muscolo scheletrico porta alla formazione di BAT ectopico e ad un aumento della spesa energetica (Liu Y. Et al; FASEB J. 2019).

In questo studio gli autori mettono a confronto due strategie di trapianto allo scopo di caratterizzare i cambiamenti nel BAT trapiantato e di determinare gli effetti del sito ricevente sulla sua funzione. Il BAT prelevato dalla regione interscapolare è stato trapiantato, in un gruppo di topi, nel tessuto sottocutaneo dorsale (sc)- BAT, mentre in un altro gruppo, in profondità al muscolo quadricipite femorale (sm)- BAT. Dopo il trapianto, l’innesto di BAT in entrambi i gruppi tendeva a perdere il suo fenotipo bruno, con una minore espressione di UCP- 1. Tuttavia, sedici settimane dopo il trapianto, gli innesti di BAT che erano stati trapiantati nel sottocutaneo hanno mostrato riduzione nell’espressione dei geni associati al BAT (compresi Ucp1, Cidea e Pgc1a), al contrario, per il BAT trapiantato a livello muscolare, la perdita del fenotipo bruno era meno evidente. Differenze erano anche osservate in termini di calo ponderale, di miglioramento della insulino sensibilità, di incremento della vascolarizzazione e di incremento della produzione di calore i cui miglioramenti si perdevano dopo le prime 6-8 settimane nel gruppo (sc)- BAT, mentre venivano mantenute dopo 16 settimane nel gruppo (sm)- BAT.

L’obesità e la resistenza all’insulina sono associate all’infiammazione del tessuto adiposo. In questo studio il trapianto sub muscolare di BAT migliorava l’infiammazione nel tessuto adiposo sottocutaneo dei topi per un periodo di tempo relativamente lungo, riducendo anche l’infiltrazione dei macrofagi nel tessuto adiposo.

Benché gli effetti positivi del trapianto di BAT siano già stati riportati in altri studi, la novità di questo lavoro è quella di suggerire come l’effetto terapeutico a lungo termine del trapianto di BAT possa essere condizionato dal tessuto ospite. Il muscolo scheletrico sembra fornire un microambiente in grado di mantenere il fenotipo bruno, metabolicamente favorevole, a più lungo termine.

Va sottolineato che questo approccio risulta ancora limitato agli studi sull’animale, la traslazione in studi terapeutici umani dovrà essere effettuata con cautela. Non è escluso tuttavia che l’attivazione e il trapianto di BAT possano avere, in futuro, un ruolo importante nella medicina rigenerativa e nella lotta contro i disturbi metabolici.

Riferimento bibliografico

Skeletal muscle provides a pro-browning microenvironment for transplanted brown adipose tissue to maintain its effect to ameliorate obesity in ob/ob mice.

Cai J, Jiang S, Quan Y, Lin J, Zhu S, Wang J, Jiang W, Liao Y, Lu F.

FASEB J. 2022 Jan;36(1):e22056.

DOI: 10.1096/fj.202101144R

Link PubMed    https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34939223/