Sex differences in intraorgan fat levels and hepatic lipid metabolism: implications for cardiovascular health and remission of type 2 diabetes after dietary weight loss

Jesuthasan A, Zhyzhneuskaya S, Peters C, Barnes AC, Hollingsworth KG, Sattar N, Lean MEJ, Taylor R, Al-Mrabeh AH.

Diabetologia. 2021 Oct 16. doi: 10.1007/s00125-021-05583-4. Online ahead of print. PMID: 34657182

Abstract

Obiettivi/ipotesi: Il diabete di tipo 2 conferisce un più elevato incremento relativo del rischio di CVD nelle donne rispetto agli uomini. Abbiamo analizzato le differenze legate al sesso nel grasso intraorgano e di produzione epatica di VLDL1-triacilglicerolo (VLDL1-TG) prima e dopo la perdita di peso con terapia dietetica.

Metodi: Sono stati studiati soggetti con diabete di tipo 2 (n = 64, 30 maschi/34 femmine) e un gruppo di soggetti sani (n = 25, 13 maschi/12 femmine). L’accumulo di grasso intraorgano e di grasso viscerale è stato quantificato mediante risonanza magnetica e il rilascio di VLDL1-TG mediante tecnica di infusione di intralipid.

Risultati: Il contenuto di triacilglicerolo del fegato e del pancreas era elevato nelle persone con diabete senza differenze di sesso (fegato 16.4% [9.3-25.0%] nelle donne vs 11.9% [7.0-23.1%] negli uomini, p = 0.57, e pancreas 8.3 ± 0.5% vs 8.5 ± 0.4%, p = 0.83, rispettivamente). In assenza di diabete, i livelli di grasso in entrambi gli organi erano più bassi nelle donne che negli uomini (1.0% [0.9-1.7%] vs 4.5% [1.9-8.0%], p = 0.005, e 4.7 ± 0.4% vs 7.6 ± 0.5%, p<0.0001, rispettivamente). Le donne con diabete avevano un più alto tasso di produzione epatica e di livelli plasmatici di VLDL1-TG rispetto alle donne sane (559.3 ± 32.9 vs 403.2 ± 45.7 mg kg-1 day-1, p =0.01, e 0.45 [0.26-0.77] vs 0.25 [0.13-0.33] mmol/l, p = 0.02), mentre non vi erano differenze negli uomini (548.8 ± 39.8 vs 506.7 ± 292 mg kg-1 day-1, p = 0.34, e 0.72 [0.53-1.15] vs 0.50 [0.32-0.68] mmol/l, p = 0.26). La perdita di peso riduceva il grasso intraorgano e i tassi di produzione di VLDL1-TG indipendentemente dal sesso, e questi cambiamenti erano accompagnati da tassi simili di remissione del diabete (65.4% vs 71.0%) e riduzione del rischio di CVD (59.8% vs 41.5%) in donne e uomini, rispettivamente.

Conclusioni/interpretazione: Nel diabete di tipo 2, le donne hanno livelli di grasso nel fegato e nel pancreas elevati come quelli degli uomini, associati a un aumento della produzione epatica di VLDL1-TG. Le dinamiche del turnover del triacilglicerolo differiscono tra i sessi nel diabete di tipo 2 e dopo la perdita di peso. Questi cambiamenti possono contribuire al rischio cardiovascolare sproporzionatamente elevato delle donne con diabete.

Commento

Molti aspetti della omeostasi energetica e glicemica sono regolati in maniera differente tra uomini e donne, influenzando la loro diversa predisposizione al diabete e ai disordini a questo associati (Tramunt B, et al Diabetologia. 2020). Le donne mostrano una sensibilità all’insulina più elevata e presentano inoltre delle specificità nella ripartizione dell’energia rispetto agli uomini che favoriscono l’immagazzinamento di energia nei tessuti adiposi sottocutanei e le preservano dall’accumulo di grasso viscerale ed ectopico. Tuttavia, questi vantaggi legati al sesso, scompaiono quando la tolleranza al glucosio si deteriora.

È noto anche che in assenza di diabete, le donne hanno un rischio molto più basso di sviluppare malattie cardiovascolari (CVD) rispetto agli uomini, ma la presenza di diabete conferisce un maggior rischio di complicanze vascolari nelle donne rispetto agli uomini. I meccanismi coinvolti in queste differenze non sono ancora del tutto noti (Fourny N, et al. Front Physiol. 2021).

L’obiettivo primario degli autori di questo studio è stato quello di quantificare le differenze nei depositi di grasso intraepatico e intrapancreatico, nel metabolismo lipoproteico epatico e nel rischio di CVD tra donne e uomini con diabete di tipo 2 e di valutare come queste variabili cambiano dopo la perdita di peso ottenuta mediante low-calorie diet (circa 800 kcal/die seguita da un periodo di osservazione fino a 24 mesi nell’ambito del protocollo DiRECT).

Gli autori hanno utilizzato la risonanza magnetica per misurare l’accumulo di grasso intraorgano e la tecnica di infusione di intralipid per misurare il rilascio di VLDL1-TG (Al-Mrabeh A, et al. Cell Metab, 2020). Il rischio cardiovascolare è stato stimato mediante QRISK3 (https://qrisk.org/three).

Gli autori osservavano che, in assenza di diabete, le donne avevano, oltre che un minor rischio di CVD, un ridotto accumulo di grasso intraepatico e intrapancreatico rispetto agli uomini e ridotti livelli plasmatici di VLDL1-TG.

In presenza di diabete si annullavano le differenze nel contenuto di grasso epatico e intrapancreatico tra i sessi. Le donne mantenevano comunque più bassi livelli plasmatici di VLDL1-TG rispetto agli uomini pur con livelli simili di grasso epatico e di produzione di VLDL1-TG, dato coerente con un maggiore deposito di grasso ectopico. Al contrario di quanto osservato nelle donne, non si evidenziavano negli uomini differenze significative di accumulo di grasso pancreatico e di produzione di VLDL1-TG tra diabetici e non diabetici.

La riduzione di peso riduceva il grasso intraorgano in modo simile tra uomini e donne e anche il rischio di CVD si riduceva in maniera simile tra i sessi, la riduzione si manteneva significativa a 24 mesi nonostante un parziale recupero ponderale. Il tasso di remissione del diabete dopo perdita di peso era simile in entrambi i sessi.

Questo studio, pur non avendo analizzato possibili meccanismi biochimici o cellulari, aggiunge comunque un tassello alle conoscenze relative alle differenze di genere in ambito metabolico, enfatizzando come la presenza di diabete corrisponda alla perdita del vantaggio legato al sesso relativamente al tasso di produzione epatica di VLDL1-TG e all’accumulo di grasso a livello epatico e pancreatico, come in precedenza osservato a livello cardiaco (Iozzo, P. et al. JCEM, 2009), e suggerendo la possibilità che questo influenzi il rischio CVD. Lo studio sottolinea inoltre, ancora una volta, l’efficacia della riduzione di peso nei pazienti diabetici nel ridurre il rischio cardiovascolare.