Semaglutide versus placebo nello scompenso cardiaco correlato a obesità, con frazione di eiezione preservata: analisi aggregata degli studi STEP-HFpEF e STEP-HFpEF DM

Abstract
Introduzione
Negli studi STEP-HFpEF (NCT04788511) e STEP-HFpEF DM (NCT04916470), l’agonista recettoriale del recettore del   GLP-1, semaglutide, ha dimostrato di migliorare i sintomi, ridurre le limitazioni fisiche, il peso corporeo e migliorare la capacità di esercizio, nei pazienti affetti da scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata correlato ad obesità. Con questa analisi aggregata per sottogruppi degli studi STEP-HFpEF e STEP-HFpEF DM abbiamo mirato a fornire una valutazione più definitiva degli effetti di semaglutide attraverso una serie di risultati e di verificare se tali effetti fossero costanti nei principali sottogruppi di pazienti considerati.

Metodi
Abbiamo condotto un’analisi aggregata per sottogruppi dei dati individuali dei pazienti degli studi STEP-HFpEF e STEP-HFpEF DM entrambi randomizzati, in doppio cieco, placebo-controlled che hanno coinvolto 129 centri di ricerca in 18 paesi. In entrambi gli studi, i partecipanti eleggibili avevano almeno 18 anni, erano affetti da scompenso cardiaco con frazione di eiezione pari almeno al 45%, BMI di almeno 30 Kg/ m², sintomi di scompenso cardiaco di classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association, e punteggio Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CSS; una misura dei sintomi di scompenso cardiaco e di disabilità fisica) inferiore a 90 punti. Nello STEP-HFpEF, sono stati esclusi partecipanti affetti da diabete o con concentrazioni di emoglobina glicata (HbA1c) di almeno 6.5%, mentre nello STEP-HFpEF DM i participanti per essere inclusi dovevano avere ricevuto diagnosi di diabete tipo 2 da almeno 90 giorni e dovevano avere valori di HbA1c pari o inferiori al 10%. In entrambi gli studi i partecipanti sono stati assegnati in modo random a semaglutide 2.4 mg una volta a settimana o placebo per 52 settimane. I due endpoint primari erano la variazione del punteggio KCCQ-CSS dal tempo zero alla settimana numero 52 e la variazione di peso corporeo in tutti i partecipanti randomizzati.  Gli endpoint secondari di conferma includevano la variazione alla settimana numero 52 rispetto al tempo zero, della distanza percorsa al test del cammino dei 6 minuti, un endpoint composito gerarchico (mortalità per tutte le cause, riacutizzazioni di scompenso cardiaco e differenze nelle variazioni nel punteggio KCCQ-CSS e nella distanza percorsa durante il test del cammino dei 6-minuti); e la valutazione delle concentrazioni di proteina C-reattiva (PCR).

È stata testata la varietà degli effetti del trattamento nei sottogruppi di interesse.  Abbiamo inoltre testato la sicurezza in tutti i partecipanti che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco dello studio.

Risultati
Tra il 19 marzo 2021 ed il 9 marzo 2022, sono stati randomizzati 529 partecipanti nello studio STEP-HFpEF, e tra il 27 giugno 2021 ed il 2 settembre 2022, sono stati randomizzati 616 partecipanti nello studio STEP-HFpEF DM. Complessivamente sono stati inclusi nella nostra analisi aggregata 1145 partecipanti, 573 nel gruppo semaglutide e 572 nel gruppo placebo. I miglioramenti nel punteggio KCCQ-CSS e la riduzione del peso corporeo tra il basale e la settimana numero 52, sono risultati significativamente maggiori nel gruppo semaglutide rispetto al gruppo placebo (differenza media tra i due gruppi della variazione del punteggio KCCQ-CSS dal basale alla settimana numero 52 di 7.5 punti [IC 95% 5.3 – 9.8]; p<0·0001; differenza media di peso corporeo tra i due gruppi alla settimana numero 52 −8.4% [da − 9.2 a −7.5]; p<0·0001). Per quanto riguarda  gli endpoint secondari di conferma, la distanza percorsa durante il test del cammino dei 6-minuti (differenza media tra i due gruppi alla settimana numero 52, 17.1 metri [9.2 – 25.0]) e l’endpoint composito gerarchico (win ratio 1.65 [da 1.42 fino a 1.91]) erano significativamente migliorati e  le concentrazioni di PCR (treatment ratio 0.64 [da 0.56 a 0.72]) erano significativamente ridotte nel gruppo  semaglutide rispetto al gruppo placebo (p<0.0001 per tutti i confronti).  Per quanto riguarda il duplice endpoint primario, l’efficacia di semaglutide è risultata ampiamente coerente nei molteplici sottogruppi considerati, inclusi quelli definiti da età, razza, genere, BMI, pressione arteriosa sistolica, PCR al basale e frazione di eiezione ventricolare sinistra. Nel gruppo semaglutide sono stati registrati 161 eventi avversi gravi rispetto ai 301 registrati nel gruppo placebo.

Interpretazione
In questa analisi aggregata per sottogruppi degli studi STEP-HFpEF e STEP-HFpEF DM, semaglutide è risultata superiore al placebo nel migliorare i sintomi di scompenso cardiaco e la disabilità fisica e nel ridurre il peso corporeo nei partecipanti con scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata correlato ad obesità. Questi effetti si sono rivelati in massima parte coerenti con le caratteristiche cliniche e demografiche dei partecipanti allo studio.  Semaglutide è stata ben tollerata.

Commento
L’obestità, come è noto, costituisce un fattore di rischio maggiore per lo sviluppo e la progressione dello scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata (HFpEF) (Pandey A, LaMonte M, Klein L, et al. Relationship between physical activity, body mass index, and risk of heart failure. J Am Coll Cardiol 2017; 69: 1129–42). Ad oggi, non vi sono trial randomizzati mirati specificatamente allo studio del trattamento dell’HFpEF nei pazienti affetti da obesità. Gli studi STEP-HFpEF e STEP-HFpEF DM hanno dimostrato i benefici della somministrazione settimanale di semaglutide alla dose di 2.4 mg/settimana vs placebo sullo scompenso cardiaco espressi in termini di riduzione dei sintomi e delle limitazioni fisiche correlate a scompenso cardiaco in partecipanti con obesità con o senza diabete. Non è ancora stato chiarito, e rappresenta oggetto di dibattito, se tali effetti siano indipendenti o mediati dal calo ponderale ottenuto.

 Questa analisi aggregata dei due trial randomizzati STEP-HFpEF e STEP-HFpEF DM, fornisce ulteriori conferme circa i benefici della somministrazione di semaglutide in presenza   di obesità e scompenso cardiaco, consentendo di consolidare i risultati ottenuti singolarmente nei due studi confermandoli su un campione più ampio. Anche in questa analisi aggregata, in linea con quanto osservato negli studi precedenti che hanno riguardato semaglutide, il calo ponderale ottenuto è stato maggiore nei partecipanti di sesso femminile che in quelli di sesso maschile e i dati circa la sicurezza del farmaco sono apparsi convincenti.  Inoltre, questo studio fornisce degli elementi di novità avendo consentito di valutare endpoint non considerati nei due studi separatamente a causa dei campioni più esigui. In particolare, da questo studio emergono alcune interessanti considerazioni: nei partecipanti trattati con semaglutide sono stati osservati meno eventi di scompenso cardiaco rispetto al gruppo placebo; inoltre, un elemento di novità e di interesse è rappresentato da quanto emerso nelle analisi di specifici sottogruppi, non applicabili ai due studi considerati singolarmente. In particolare, dalle analisi dei sottogruppi, è emerso che i partecipanti con insufficienza cardiaca più grave (sottopopolazioni che facevano uso di diuretici o con valori più elevati di NT -BNP) hanno ottenuto risultati migliori nel punteggio KCCQ-CSS, analogo risultato è stato ottenuto nella sottopopolazione di partecipanti con fibrillazione atriale, che di per sé rappresenta una condizione peggiorativa dello scompenso cardiaco. Le analisi condotte su specifici sottogruppi di partecipanti con obesità rappresentano un elemento di novità nell’ambito degli studi sugli effetti di semaglutide, nonostante i limiti derivanti dal campione che è   comunque esiguo dal momento che i due studi non sono stati disegnati con la finalità di eseguire analisi su sottopopolazioni specifiche. Futuri trial randomizzati e disegnati specificatamente a questo scopo, potrebbero consentire di ottenere ulteriori conferme e consentire nella pratica clinica, di indirizzare la terapia farmacologica dell’obesità a sottopopolazioni specifiche di pazienti, tenendo conto delle comorbilità e delle caratteristiche specifiche e consentendo di orientare le scelte cliniche e terapeutiche secondo il principio attuale della medicina personalizzata. Nell’era della rivoluzione farmacologica del trattamento dell’obesità, i dati di questo studio appaiono di grande interesse e forniscono nuovi elementi aggiuntivi che unitamente  ai risultati auspicati di ulteriori studi in corso su altre molecole farmacologiche anti-obesità  e a  possibili studi futuri orientati su sottopopolazioni specifiche, come già avvenuto per altre categorie di farmaci in maniera analoga,  potrebbero consentire di selezionare le categorie di   pazienti affetti da obesità che possano maggiormente  beneficiare della terapia farmacologica, in aggiunta alle modifiche dietetiche e dello stile di vita nonché indirizzare l’ Autorità competente ad una doverosa azione che renda accessibili le terapie  anti- obesità  a quanti più pazienti possibili ed in una prima fase (anche tenuto conto dei numeri considerevoli), almeno a sottopopolazioni specifiche  di pazienti che ne possano beneficiare in misura maggiore.

Semaglutide versus placebo in people with obesity-related heart failure with preserved ejection fraction: a pooled analysis of the STEP-HFpEF and STEP-HFpEF DM randomised trials.

Butler J, Shah SJ, Petrie MC, Borlaug BA, Abildstrøm SZ, Davies MJ, Hovingh GK, Kitzman DW, Møller DV, Verma S, Einfeldt MN, Lindegaard ML, Rasmussen S, Abhayaratna W, Ahmed FZ, Ben-Gal T, Chopra V, Ezekowitz JA, Fu M, Ito H, Lelonek M, Melenovský V, Merkely B, Núñez J, Perna E, Schou M, Senni M, Sharma K, van der Meer P, Von Lewinski D, Wolf D, Kosiborod MN; STEP-HFpEF Trial Committees and Investigators. Lancet. 2024 Apr 27;403(10437):1635-1648. doi: 10.1016/S0140-6736(24)00469-0. Epub 2024 Apr 7