Semaglutide ed Effetti Cardiovascolari nell’Obesità in assenza di Diabete

Abstract

Introduzione Semaglutide, un agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone, ha dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari avversi nei pazienti con diabete. Non è noto se semaglutide possa ridurre il rischio cardiovascolare associato a sovrappeso ed obesità in assenza di diabete.

Obiettivi L’endpoint primario dello studio era un composito di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale analizzati come distanza temporale dal primo evento. È stata valutata anche la sicurezza del farmaco.

Metodi In uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, di superiorità rispetto ad eventi, placebo-controlled, sono stati arruolati pazienti di età pari o superiore a 45 anni con malattia cardiovascolare preesistente e indice di massa corporea (il peso in chilogrammi diviso per il quadrato dell’altezza in metri) pari o superiore a 27 ma senza storia di diabete. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere semaglutide sottocute una volta alla settimana alla dose di 2.4 mg o placebo.

Risultati Sono stati arruolati un totale di 17.604 pazienti; 8803 sono stati assegnati a ricevere semaglutide e 8801 a ricevere placebo. La durata media (±SD) dell’esposizione a semaglutide o placebo è stata di 34.2±13.7 mesi e la durata media del follow-up è stata di 39.8±9.4 mesi. Un evento cardiovascolare tra quelli compresi nell’end-point primario si è verificato in 569 degli 8.803 pazienti (6.5%) nel gruppo semaglutide e in 701 degli 8.801 pazienti (8.0%) nel gruppo placebo (odds ratio, 0.80; intervallo di confidenza al 95%, da 0.72 a 0.90; P<0.001). Eventi avversi che hanno portato alla discontinuazione defintiva   del farmaco in studio si sono verificati in 1.461 pazienti (16.6%) nel gruppo semaglutide e in 718 pazienti (8.2%) nel gruppo placebo (P<0,001).

Conclusioni In pazienti con malattie cardiovascolari preesistenti e sovrappeso o obesità ma in assenza di diabete, semaglutide sottocute settimanale alla dose di 2.4 mg si è rivelata superiore al placebo nel ridurre l’incidenza di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale ad un follow-up medio. di 39.8 mesi. (Finanziato da Novo Nordisk; numero SELECT ClinicalTrials.gov, NCT03574597.)

Commento Lo studio SELECT, ha dimostrato che la terapia con semaglutide 2.4 mg settimanale  in aggiunta alla terapia di prevenzione cardiovascolare secondaria considerata standard secondo le attuali linee guida (ACEI/sartano, beta bloccante, antiaggregante ed ipolipemizzante), praticata in modo omogeneo nei due gruppi,  è in grado di ridurre significativamente del 20% il rischio di morte da cause cardiovascolari e l’incidenza di nuovi eventi cardiovascolari (re-infarto o re-ictus non fatali) in adulti non diabetici con sovrappeso o obesità, indipendentemente dal BMI iniziale e dal calo ponderale atteso (che si è attestato in media al 9.4%), ottenuto principalmente durante il primo anno di osservazione e mantenuto a lungo termine durante il periodo di osservazione. A tal proposito, è interessante sottolineare, che il 71% dei pazienti inclusi nello studio SELECT era sovrappeso o con obesità di prima classe. Questo risultato appare in linea con quanto precedentemente osservato nello studio SUSTAIN-6 (Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardio- vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375), nel quale semaglutide somministrata a dosaggio inferiore (0.5-1.0 mg settimanali) si era dimostrata in grado di ridurre del 26% il rischio di eventi cardiovascolari in adulti affetti da diabete a fronte di un calo ponderale inferiore, pari al 4-5%. Quanto osservato in questo studio si rivela di estremo interesse clinico, semaglutide potrebbe segnare una nuova era non solo nell’ambito del trattamento dell’obesità dove gli effetti di semaglutide sulla perdita di peso sono ormai assodati (Garvey WT, Batterham RL, Bhatta M, et al. Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial. Nat Med. 2022;28(10):2083-2091), ma in tema di prevenzione cardiovascolare secondaria in pazienti con sovrappeso o obesità non diabetici.

Un ulteriore aspetto, secondario ma non trascurabile, che emerge dallo studio SELECT -e che era già stato precedentemente osservato anche negli studi STEP 5 e SCALE obesity and pre-diabetes (le Roux CW et al. SCALE Obesity Prediabetes NN8022-1839 Study Group. 3 years of liraglutide versus placebo for type 2 diabetes risk reduction and weight management in individuals with prediabetes: a randomised, double-blind trial. Lancet 2017; 389:1399-1409) per liraglutide 3.0 mg- riguarda l’effetto di semaglutide sulla riduzione dei valori di emoglobina glicata (HbA1c) in adulti con prediabete, che si è tradotto in questo studio in una riduzione del 70% del rischio di sviluppare diabete tra i pazienti trattati con semaglutide 2.4 mg, con conseguenze non trascurabili in tema sanitario e di farmacoeconomia.

La questione, che attualmente rimane aperta sulla base delle evidenze disponibili, riguarda la comprensione del complesso di meccanismi e dei target recettoriali attraverso cui i GLP1-AR, ed in particolare semaglutide, sembrino intervenire efficacemente sul profilo pro-aterosclerotico a livello sistemico, promuovendo effetti evidenti già dalle prime settimane di trattamento  in senso di riduzione del rischio cardiovascolare globale; candidando questa classe di farmaci a rappresentare una nuova arma di prevenzione cardiovascolare secondaria. Certamente, quanto evidenziato, non può che contribuire a sensibilizzare le Autorità competenti a considerare la necessità di prevedere la rimborsabilità della terapia farmacologica dell’obesità, al pari di quella chirurgica e sempre in aggiunta alle modifiche dello stile di vita, al fine di prevenire il riguadagno ponderale, trattare le comorbilità associate ad obesità quali il diabete (sia in termini di trattamento che di prevenzione) ed in termini di prevenzione cardiovascolare secondaria  riducendo  il rischio  di morte da malattie croniche non trasmissibili, in particolare quelle cardiovascolari, che ad oggi rimangono al primo posto tra le cause di morte nei paesi occidentali, in particolare nei pazienti affetti da sovrappeso o obesità. Quanto detto è  in linea tra l’altro con gli obiettivi inclusi tra i Sustainable Development Goals  (SDGs) individuati dagli Stati membri delle Nazioni Unite da raggiungere entro il 2030 a livello globale, in particolare per quanto concerne l’obiettivo 3 “salute e benessere”: garantire una vita sana e promuovere il benessere di tutti a tutte le età.

Il profilo di sicurezza di semaglutide 2.4 mg in questo studio si è dimostrato in linea con precedenti studi che hanno utilizzato GLP1-AR. Come atteso, gli effetti avversi più comuni della terapia con semaglutide 2.4 mg riportati dallo studio SELECT sono stati di tipo gastrointestinale, di entità variabile da lieve a moderata, costituendo in una attesa percentuale di casi, motivo di discontinuazione del trattamento. Ulteriori studi clinici, alcuni dei quali in corso, preannunciano nuovi ulteriori trattamenti farmacologici auspicabilmente ancora più efficaci. È l’alba di una nuova era del trattamento dell’obesità delle condizioni cliniche associate e della prevenzione cardiovascolare, ciò che ci auguriamo è che il rapido incedere dell’innovazione farmacologica si abbini ad una lungimirante e doverosa opera dell’Autorità competente in termini non solo di prescrivibilità, ma anche di rimborsabilità che possa garantire le cure più appropriate al numero crescente di pazienti che possono beneficiarne.

Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes.

Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Esbjerg S, Hardt-Lindberg S, Hovingh GK, Kahn SE, Kushner RF, Lingvay I, Oral TK, Michelsen MM, Plutzky J, Tornøe CW, Ryan DH; SELECT Trial Investigators. N Engl J Med. 2023 Nov 11. doi: 10.1056/NEJMoa2307563