Retatrutide, triplo agonista recettoriale per il trattamento dell’obesità: studio di fase 2

Introduzione: ​Retatrutide (LY3437943), peptide coniugato ad una molecola di acido grasso, è agonista recettoriale di GIP, GLP1 e glucagone. Uno studio di fase 1b ha studiato l’efficacia di tale molecola in soggetti affetti da diabete mellito di tipo 2, mostrando un calo ponderale di circa 9 kg dopo 12 settimane dall’inizio del trattamento. La sua relazione dose-risposta rispetto agli effetti collaterali, la sicurezza e l’efficacia nel trattamento dell’obesità non è nota.

Obiettivi: Valutare l’efficacia e la sicurezza della somministrazione del triagonista retatrutide in adulti obesi non diabetici.

Metodi: In questo studio multicentrico di fase 2, in doppio cieco, randomizzato, controllato versus placebo sono stati reclutati soggetti adulti non diabetici con indice di massa corporea (BMI, kg/m²) ≥30 o che avevano un BMI compreso tra 27 e 30 più almeno una condizione correlata al peso. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 2:1:1:1:1:2:2 a ricevere retatrutide per via sottocutanea (1 mg, 4 mg [dose iniziale, 2 mg], 4 mg [dose iniziale, 4 mg], 8 mg [dose iniziale, 2 mg], 8 mg [dose iniziale, 4 mg], o 12 mg [dose iniziale, 2 mg]) o placebo una volta alla settimana per 48 settimane. Per i soggetti assegnati a una dose uguale o maggiore a 4 mg una volta alla settimana, dopo la dose iniziale di 2 o 4 mg, la dose escalation prevedeva un incremento ogni 4 settimane fino alla dodicesima settimana di trattamento. Tutti i soggetti reclutati hanno ricevuto educazione sullo stile di vita con regolari sessioni di counselling su dieta ed attività fisica.
L’endpoint primario era la variazione percentuale del peso corporeo dal basale a 24 settimane. Gli endpoint secondari includevano la variazione percentuale del peso corporeo dal basale a 48 settimane e una riduzione del peso corporeo di almeno il 5%, 10% o 15%. È stata valutata inoltre anche la sicurezza di retatrutide.

Risultati: Sono stati arruolati 338 soggetti adulti tra i 18 e i 75 anni (51,8% uomini). Il calo ponderale dopo 24 settimane di trattamento con retatrutide è stato di -7,2% nel gruppo 1 mg, -12,9% nel gruppo combinato 4 mg, -17,3% nel gruppo combinato 8 mg, e -17,5% nel gruppo 12 mg trattati, rispetto a -1,6% nel gruppo placebo. Dopo 48 settimane, la variazione percentuale media di peso nei gruppi retatrutide è stata di -8,7% nel gruppo 1 mg, -17,1% nel gruppo combinato 4 mg, -22,8% nel gruppo combinato 8 mg e -24,2% nel gruppo 12 mg, rispetto a -2,1% nel gruppo placebo.
Dopo 48 settimane, una riduzione di peso di almeno 5%, 10% e 15% si è verificata rispettivamente nel 92%, 75% e 60% dei partecipanti che hanno ricevuto 4 mg di retatrutide; 100%, 91% e 75% di coloro che hanno ricevuto 8 mg; 100%, 93% e 83% di coloro che hanno ricevuto 12 mg; e il 27%, 9% e 2% di coloro che hanno ricevuto il placebo. Il retatrutide ha inoltre determinato un quadro di normoglicemia nel 72% dei soggetti con prediabete al basale.
Gli eventi avversi, dose-dipendente, più comuni nei soggetti trattati con retatrutide sono stati soprattutto gastrointestinali come nausea, vomito o diarrea. Tali eventi, per lo più lievi o moderati, sono stati in parte mitigati quando la dose iniziale era più bassa (2 mg).

Conclusioni: Negli adulti obesi, il trattamento con retatrutide per 48 settimane ha portato ad una sostanziale riduzione del peso corporeo (Finanziato da Eli Lilly; numero ClinicalTrials.gov, NCT04881760).

Commento: Retatrutide è un triplo agonista dei recettori del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), del glucagon-like peptide 1 (GLP-1) e del glucagone. Di quest’ultimo ormone, è nota l’azione contro-regolatrice quando viene rilasciato dalle cellule α del pancreas durante l’ipoglicemia, aumentando i livelli glicemici. Il glucagone, però ha anche importanti azioni cataboliche in quanto aumenta il dispendio energetico, rallenta lo svuotamento gastrico, riduce l’assunzione di cibo e stimola la lipolisi [1].  Studi sull’animale hanno dimostrato che tripli agonisti unimolecolari superano nettamente il doppio coagonismo incretinico di GLP-1/GIP nel calo ponderale, nella riduzione della steatosi epatica e nel controllo glicemico [2-3].
Jastreboff et al. hanno pubblicato uno studio, di fase 2, randomizzato in doppio cieco con retatrutide sottocutaneo settimanale rispetto al placebo in 338 adulti senza diabete, con obesità o con sovrappeso più almeno una comorbilità correlata al peso. Lo studio, randomizzato in doppio cieco, ha riguardato soggetti di età compresa tra 18 e 75 anni (età media 48 anni) con un indice di massa corporea (BMI) medio di 37 kg/m2. I partecipanti sono stati suddivisi, oltre al placebo, in sei gruppi con dosi variabili di farmaco da 1 a 12 mg; tutti loro hanno ricevuto consulenza dietetica e sullo stile di vita. L’endpoint primario era la variazione percentuale del peso dal basale dopo 24 settimane e lo studio ha avuto la durata di 48 settimane (end point secondario).
La maggiore perdita di peso media è stata del 17,9% a 24 settimane e di circa il 24% a 48 settimane, rispetto a circa il 2% del gruppo placebo. Il gruppo con la dose più alta, a 48 settimane, ha ottenuto una riduzione di peso ≥ al 5%, ≥ al 10% e ≥ al 15%, rispettivamente nel 100%, 93%, 83% dei soggetti, mentre il 26% ha raggiunto un calo ponderale ≥ al 30%.
Con retatrutide sono state ottenute riduzioni maggiori del peso tra i partecipanti con un BMI ≥ 35 e nei soggetti di sesso femminile.
A 48 settimane il calo ponderale non aveva ancora raggiunto il plateau e ciò è coerente con gli studi con altri GLP-1RA che hanno mostrato una perdita di peso fino a 60 settimane.
Il trattamento con retatrutide è stato associato a miglioramenti dei fattori di rischio cardiovascolare e metabolico.

Come per i farmaci incretinici, gli eventi avversi riportati più frequentemente da retatrutide sono stati eventi gastrointestinali transitori, per lo più da lievi a moderati e si sono verificati principalmente durante l’aumento della dose. L’interruzione del trattamento con retatrutide o placebo a causa di eventi avversi si è verificata nel 6%-16% dei partecipanti che hanno ricevuto retatrutide e in nessuno dei partecipanti che hanno ricevuto placebo. Se i risultati saranno confermati negli studi di fase 3 annunciati (TRIUMPH-1, TRIUMPH-2, TRIUMPH-3 e TRIUMPH-4) si potrà avere un primo farmaco che possa essere un’effettiva alternativa alla chirurgia bariatrica.

Bibliografia

1. Capozzi ME, D’Alessio DA, Campbell JE. The past, present, and future physiology and pharmacology of glucagon. Cell Metab. 2022 Nov 1;34(11):1654-1674. doi: 10.1016/j.cmet.2022.10.001.
2. Finan B, Yang B, Ottaway N, Smiley DL, Ma T, Clemmensen C, Chabenne J, Zhang L, Habegger KM, Fischer K, Campbell JE, Sandoval D, Seeley RJ, Bleicher K, Uhles S, Riboulet W, Funk J, Hertel C, Belli S, Sebokova E, Conde-Knape K, Konkar A, Drucker DJ, Gelfanov V, Pfluger PT, Müller TD, Perez-Tilve D, DiMarchi RD, Tschöp MH. A rationally designed monomeric peptide triagonist corrects obesity and diabetes in rodents. Nat Med. 2015 Jan;21(1):27-36. doi: 10.1038/nm.3761. Epub 2014 Dec 8.
3. Knerr PJ, Mowery SA, Douros JD, Premdjee B, Hjøllund KR, He Y, Kruse Hansen AM, Olsen AK, Perez-Tilve D, DiMarchi RD, Finan B. Next generation GLP-1/GIP/glucagon triple agonists normalize body weight in obese mice. Mol Metab. 2022 Sep;63:101533. doi: 10.1016/j.molmet.2022.101533. Epub 2022 Jul 7.

Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, Wu Q, Du Y, Gurbuz S, Coskun T, Haupt A, Milicevic Z, Hartman ML.

Retatrutide Phase 2 Obesity Trial Investigators. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity – A Phase 2 Trial.

N Engl J Med. 2023 Aug 10;389(6):514-526. doi: 10.1056/NEJMoa2301972. Epub 2023 Jun 26