Protein-truncating variants in BSN are associated with severe adult-onset obesity, type 2 diabetes and fatty liver disease.

RIASSUNTO:

Per identificare nuove cause genetiche di obesità, è stata condotta un’analisi esomica in quasi 600.000 adulti, alla ricerca di varianti rare (< 0,1%) associate al BMI. Sono state identificate varianti rare con perdita di funzione in due geni (BSN e APBA1). Queste varianti si associavano a effetti sul BMI significativamente più grandi rispetto a quelli di varianti in geni consolidati come MC4R. In contrasto con la maggior parte degli altri geni correlati all’obesità, le varianti rare in BSN e APBA1 non erano associate all’ obesità infantile. Inoltre, il sottogruppo di varianti di BSN associate a proteina tronca, magnificava l’influenza delle varianti genetiche comuni associate al BMI, con lo score poligenico comune che mostrava un effetto due volte più grande nei portatori di varianti troncanti di BSN rispetto ai non portatori. Infine, sono stati analizzati i marcatori proteomici plasmatici dei portatori di varianti tronanti di BSN così come le conseguenze funzionali della delezione di BSN nei neuroni ipotalamici derivati dalle cellule staminali pluripotenti umane. Nel complesso, i risultati dello studio implicano processi degenerativi della funzione sinaptica ipotalamica nell’eziologia dell’obesità a insorgenza adulta.

COMMENTO:

Questo articolo rappresenta una pagina di scienza in cui si aggiunge un tassello al mosaico della patogenesi dell’obesità. Molto interessante il fatto che le varianti rare descritte siano cause specificamente di obesità adulta, facendo vacillare il paradigma per cui le obesità tardive non riconoscano basi genetiche. Notevole anche la dimostrazione di come il terreno poligenico interagisca con le varianti rare, a riprova del fatto che l’architettura genetica dell’obesità è molto complessa e non si può ridurre alla dicotomia poligenica versus mendeliana. Ciò fa presumere che solo complessi algoritmi di intelligenza artificiale applicati all’analisi esomica saranno in grado, in un futuro auspicabilmente vicino, di determinare il carico genetico obesogeno di ogni persona. Infine, lo studio riassunto dall’articolo, permette di desumere dal gran numero di esomi eseguiti, che le forme di obesità non incluse dalla classica lista dei pannelli NGS ad oggi utilizzati (geni del pathway LEP/MC4R) sono davvero molto rare ed è quindi probabile che nella pratica clinica l’utilizzo  dell’esoma per la diagnosi di obesità monogenica non porterebbe ad una resa diagnostica sostanzialmente superiore a quella dei pannelli.