PexRAP Inhibits PRDM16-Mediated Thermogenic Gene Expression

Commento editoriale a cura di Angelo Cignarelli e Valentina Genchi

Autori: Lodhi, I. J., Dean, J. M., He, A., Park, H., Tan, M., Feng, C., Song H., Hsu Fong-Fu and Semenkovich, C. F.

Titolo: PexRAP Inhibits PRDM16-Mediated Thermogenic Gene Expression.

Rivista:Cell Reports, 2017, 20(12), 2766-2774.

Breve razionale: Diversi lavori hanno documentato la plasticità del tessuto adiposo bianco che è risultato in grado di dare origine ad adipociti bruni/beige a seguito di esposizione a differenti stimoli, tra cui il freddo. Ad oggi è noto come il principale mediatore del differenziamento adipocitario, PPARγ, mostri una attività ambivalente nel regolare l’adipogenesi in senso bianco o bruno; il meccanismo mediante il quale PPARγ regoli il beiging/browning del tessuto adiposo non è del tutto chiaro, sebbene sembri coinvolgere l’enzima di sintesi dei lipidi perossisomiali (PexRAP).

Obiettivo: caratterizzare il ruolo dell’enzima PexRAP nei processi di adipogenesi, brunizzazione e metabolismo energetico valutando, inoltre, le interazioni molecolari tra i principali fattori coinvolti nel rimodellamento del tessuto adiposo.

Metodi: topi obesi geneticamente manipolati in modo di impedire l’espressione del gene che codifica l’enzima PexRAP in tutti i tessuti (PexRAP-KO) o selettivamente nel tessuto adiposo (PexRAP-AKO) sono stati sottoposti a dieta ipercalorica ed in seguito esposti al freddo per 3 giorni. Successivamente, i topi sono stati sottoposti a valutazione antropometrica, metabolica e a biopsie di tessuto adiposo inguinale (iWAT), gonadico (gWAT) e bruno (BAT) per valutazioni istologiche, di espressione genica e proteica. Cellule adipose murine 3T3-L1 sono state utilizzate per analisi di spettrometria di massa al fine di identificare possibili proteine leganti PexRAP.

Risultati principali: dall’analisi di espressione proteica è emerso che nei topi controllo la proteina PexRAP è espressa maggiormente nel WAT rispetto al BAT e che il freddo determina una riduzione di PexRAP particolarmente nel iWAT. I topi PexRAP-KO sottoposti ad una dieta ipercalorica hanno mostrato una ridotta adiposità ed una elevata spesa energetica rispetto ai topi controllo; inoltre l’analisi istologica ha evidenziato un numero ridotto di adipociti bianchi di piccole dimensioni e adipociti bruni privi di vescicole lipidiche. La delezione di PexRAP selettivamente nel tessuto adiposo ha determinato una stabilizzazione della composizione corporea anche a seguito della dieta ipercalorica ed un incremento dei marcatori di brunizzazione (UCP-1, PPARα) indotto dal freddo a livello dell’iWAT. Infine, l’analisi di spettrometria di massa condotta in adipociti 3T3-L1 ha rivelato che l’enzima PexRAP interagisca con il fattore PRDM16, noto attivatore della termogenesi, inibendone la sua azione “brunizzante” ed aumentando l’attività di PPARγ.

Conclusioni: Gli autori indicano in PexRAP una proteina fondamentale nei meccanismi di rimodellamento del tessuto adiposo e la cui inibizione, in vivo, possa determinare un miglioramento del metabolismo e della composizione corporea per effetto di un aumento della brunizzazione del WAT indotta dal freddo.

COMMENTO

In questo interessante lavoro un nuovo tassello si aggiunge alla complessa regolazione della fisiologia del tessuto adiposo. PexRAP, infatti, se da un lato inibisce l’attività di PRDM16, noto induttore della termogenesi, dall’altro è in grado di aumentare la disponibilità del fattore di trascrizione PPARγ, principale regolatore del differenziamento del tessuto adiposo in senso bianco. Pertanto, l’inibizione di PexRAP potrebbe rappresentare una nuova strategia per contrastare l’adiposità attraverso la conversione del tessuto adiposo bianco in un tessuto metabolicamente più attivo. Sarà importante trasferire queste informazioni nell’uomo e verificare se sia possibile bloccare la proteina PexRAP efficacemente evitando fenomeni di eccessiva produzione di calore.