Persistence of severe liver fibrosis despite substantial weight loss with bariatric surgery.

Background e obiettivi: Non è ad oggi chiara l’entità e la qualità del miglioramento dell’epatopatia avanzata nei soggetti affetti da obesità dopo chirurgia bariatrica. In questo lavoro vengono descritti i cambiamenti istologici nei soggetti con NASH avanzata dopo chirurgia bariatrica e la loro relazione con il calo ponderale e il miglioramento del profilo metabolico.

Metodi: Sono stati analizzati retrospettivamente i dati di 196 soggetti con obesità e NASH avanzata sottoposti a chirurgia bariatrica. Di questi, 66 hanno acconsentito a sottoporsi a una seconda biopsia epatica 6±3 anni dopo l’intervento. La NASH avanzata è stata definita come fibrosi avanzata [AF] (n=36) corrispondente agli stadi 3-4 del NASH-CRN scoring system o come NASH ad alto grado di attività [HA] (n=30) corrispondente ai gradi A3-A4 del SAF activity score.

Risultati: Dopo chirurgia bariatrica si osservava un marcato miglioramento delle caratteristiche istologiche epatiche: il 29% dei soggetti presentava una normale istologia al follow-up, il 74% risoluzione del quadro di NASH in assenza di progressione della fibrosi e il 70% riduzione della fibrosi di almeno uno stadio. Tuttavia, l’AF persisteva nel 47% dei pazienti nonostante la risoluzione della NASH e a fronte di un lieve miglioramento della fibrosi, ovvero evidenziato solo utilizzando l’EPoS seven-tier staging system, un sistema più dettagliato di stadiazione istologica della fibrosi. I pazienti con persistenza di AF presentavano un minor calo ponderale e più basse percentuali di remissione di diabete e ipertensione. L’età avanzata e l’intervento di sleeve gastrectomy erano gli unici predittori di persistenza di AF indipendentemente dalla durata del follow-up. Dei pazienti con HA, il 50% presentava al follow-up una normale istologia, l’80% risoluzione della NASH e l’86% riduzione della steatosi di almeno un grado. I soggetti con una normale istologia epatica al follow-up presentavano anche un maggior calo ponderale e miglioramento metabolico. L’entità del calo ponderale, l’alto grado di attività della NASH e l’assenza di AF prima della chirurgia sono risultati predittori indipendenti di normale istologia epatica al follow-up.

Conclusioni: Nei soggetti con obesità grave, la AF può persistere per molti anni dopo chirurgia bariatrica nonostante il calo ponderale, il miglioramento dei parametri metabolici e la riduzione della steatosi e della necro-infiammazione. La persistenza di AF si associa a un minor calo ponderale e a un minore miglioramento metabolico.

Commento: L’impatto della chirurgia bariatrica sull’istologia epatica nei soggetti con fibrosi avanzata o cirrosi è scarsamente documentato considerando che la maggior parte degli studi include un numero molto esiguo di soggetti o pazienti con malattia epatica più lieve (steatosi o NASH senza significativa fibrosi). Il tipo di intervento di chirurgia bariatrica, e in particolare l’intervento di sleeve gastrectomy, è risultato un predittore di persistenza di fibrosi avanzata. Sebbene questo non sorprenda se si considera che l’intervento di RYGB ha un maggiore e più duraturo impatto sul peso corporeo, sulla remissione del diabete, nonché effetti indipendenti dal calo ponderale (in particolare mediati da cambiamenti nel metabolismo degli acidi biliari, nella composizione del microbiota intestinale, nei livelli circolanti di GLP1 e YY e nel signaling del FGF19 e FXF), deve essere sottolineato che nello studio i soggetti sottoposti a sleeve gastrectomy erano solo 12 (20%) e che quindi vi sia bisogno di ulteriori studi per confermare che l’intervento di RYGB sia quello di scelta nei soggetti con fibrosi epatica avanzata. Mentre l’entità del calo ponderale è risultato un predittore di normale istologia epatica post-intervento, non può dirsi altrettanto per la regressione della fibrosi avanzata. Infatti, sebbene la persistenza di fibrosi avanzata era associata a un minor calo ponderale, quest’ultimo era pur sempre considerevole e accompagnato da un marcato miglioramento della steatosi e dell’infiammazione epatica, suggerendo quindi che meccanismi diversi dal calo ponderale, quali interventi farmacologici diretti, possano essere necessari per la risoluzione della fibrosi avanzata. Nonostante nel medio termine la chirurgia bariatrica sembri avere un diverso impatto su steatoepatite e fibrosi, questo lavoro non esclude una regressione della fibrosi a lungo termine, tanto più che il follow-up dei soggetti con persistenza di fibrosi avanzata dopo chirurgia bariatrica era significativamente più breve di quello di coloro che invece sperimentavano una regressione o solo minima persistenza della fibrosi. Alla luce di questi risultati appare necessario porre particolare attenzione alla durata del follow-up negli studi clinici, dal momento che gli effetti benefici di un intervento farmacologico sulla fibrosi potrebbero anch’essi manifestarsi in tempi più lunghi di quelli comunemente previsti dai trial, soprattutto per quelle molecole che non hanno target epatici diretti.

Persistence of severe liver fibrosis despite substantial weight loss with bariatric surgery. Pais R, Aron-Wisnewsky J, Bedossa P, Ponnaiah M, Oppert JM, Siksik JM, Genser L, Charlotte F, Thabut D, Clement K, Ratziu V. Hepatology. 2022 Jan 25. doi: 10.1002/hep.32358. Online ahead of print.