Nuove terapie per l’obesità

Riassunto
L’obesità è una malattia cronica che si associa a gravi complicanze e aumento della mortalità. La perdita di peso ottenuta mediante il cambiamento dello stile di vita si traduce in una modesta perdita di peso a lungo termine, probabilmente a causa di adattamenti biologici compensatori quali l’aumento dell’appetito e la riduzione del dispendio energetico che promuovono l’aumento di peso. Fino ad ora, la chirurgia bariatrica è stata l’unico intervento capace di indurre una perdita di peso consistente e il mantenimento del peso perso nel lungo termine. Nell’ultimo decennio, la migliore comprensione della regolazione endocrina dell’appetito ha portato allo sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento dell’obesità con l’obiettivo principale di ridurre l’appetito. L’efficacia di semaglutide 2,4 mg/settimana – l’ultimo analogo del recettore del GLP-1 – sulla perdita di peso nelle persone con obesità suggerisce che stiamo entrando in una nuova era della farmacoterapia dell’obesità in cui è possibile una perdita di peso ≥15%. Inoltre, la perdita di peso ottenuta con il doppio agonista tirzepatide (GLP-1/polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente) nelle persone con diabete di tipo 2 e più recentemente anche obesità, indica che la combinazione del GLP-1 con altri ormoni intestinali può indurre una maggiore perdita di peso rispetto ai soli analoghi del recettore del GLP-1 e, in futuro, le molecole multi-agoniste potrebbero offrire il potenziale per colmare ulteriormente il divario di efficacia tra la chirurgia bariatrica e le farmacoterapie attualmente disponibili. Questo articolo fornisce una rassegna degli interventi attualmente disponibili per la perdita e il mantenimento del peso raggiunto, con particolare attenzione alle terapie farmacologiche per l’obesità approvate nell’ultimo decennio, nonché allo sviluppo emergente di nuove farmacoterapie per l’obesità.
Commento
L’articolo offre un’aggiornata ed accurata riesamina delle terapie non farmacologiche e farmacologiche ad oggi disponibili per la cura dell’obesità e raffronta molto chiaramente ed in termini quantitativi i benefici in termini di perdita di peso che ciascun trattamento può produrre. Appare evidente dalla riesamina come i farmaci oggi disponibili per la cura della obesità possano indurre un calo ponderale più simile che nel passato a quello ottenibile con la chirurgia bariatrica.
Gli interventi intensivi per la modifica dello stilo di vita possono indurre una perdita di peso pari al 5-10%. Le attuali terapie farmacologiche consentono un calo ponderale superiore al 10%. Per entrambi gli approcci terapeutici il mantenimento del peso perso nel lungo termine rimane un problema non risolto. La chirurgia bariatrica consente un calo ponderale almeno del 15% che permane nella maggioranza dei casi nel lungo termine. Ne consegue un effettivo miglioramento della qualità di vita e una significativa riduzione di morbilità e mortalità.
Un intervento sullo stile di vita che comporti una riduzione dell’introito calorico di circa 500-600 kcal al giorno e un programma di attività fisica di 150 minuti a settimana può produrre un calo ponderale del 2-5% in 12 mesi. Un intervento più intensivo come ad esempio quello in cui si sostituiscano uno o più pasti, in associazione con esercizio fisico strutturato e terapia comportamentale può causare un calo ponderale anche del 10%. In alcuni casi il beneficio del calo ponderale è perdurato anche al follow- up, come ad esempio per lo studio DROPLET in cui il 24% dei pazienti trattati con intervento intensivo ancora manteneva quel 10% di peso perso rispetto al 13% di pazienti che invece avevano ricevuto un trattamento standard dopo 3 mesi. Gli autori stimano come un programma di esercizio fisico strutturato possa avere un effetto additivo quantificabile tra 1.5 e 3 kg, e fino a 4 kg. In linea con questi risultati, lo studio AHEAD dimostra il permanere di un qualche beneficio perso di un intervento intensivo per lo stile di vita in termini di peso corporeo anche dopo 8 anni dal termine dell’intervento.
Gli autori stimano che circa l’80% dei pazienti riacquisti il peso perso nei 5 anni successivi l’intervento, mentre un 10—25% di pazienti sottoposti ad un intervento intensivo perde più del 10% del peso e mantiene nel tempo questo risultato.
Gli autori discutono i principali meccanismi che causano il riacquisto del peso perso, e cioè l’adattamento metabolico e l’aumento dell’appetito indotto da una deregolazione dell’equilibrio tra neuro-mediatori oressigenici ed anoressigenici. E’ interessare notare come l’esercizio fisico pur causando una transiente riduzione dell’appetito modifica solo in minima parte l’introito calorico.

La chirurgia bariatrica induce un calo dell’appetito che permane e si associa ad un calo ponderale del 25-27%.
Il naltrexone-bupropione associato ad una riduzione calorica di circa 500 kcal/die causava un calo ponderale del 6.3% dopo 52 settimane di terapia con un 25-28% dei pazienti che perdevano più del 10% del peso iniziale.
La liraglutide 3 mg in associazione con una riduzione calorica giornaliera di circa 500 kcal induce una perdita di peso fino a circa l’8% del peso corporeo nei pazienti non diabetici. Lo studio “SCALE-Maintenance” dimostra che il farmaco è efficace anche nel trattamento di pazienti che hanno perso peso con un intervento sullo stile di vita, inducendo un ulteriore calo del 6.1% in 56 settimane di trattamento.
Negli studi STEP, la semaglutide 2.4 mg produceva un calo ponderale medio del 14.9% in pazienti non diabetici, di cui circa il 50% perdeva più del 15% del peso e il 32% perdeva almeno o più del 20% del peso al termine delle 68 settimane di trattamento. La semaglutide 2.4 mg appare la molecola capace di indurre un calo ponderale medio di circa il 15%.
E’ atteso che farmaci in grado di mimare l’azione di più ormoni gastrointestinali mimando in parte il meccanismo di azione della chirurgia bariatrica possano alla fine colmare la differenza in termini di calo ponderale indotto che ancora sussiste tra terapia farmacologica e chirurgia. La Tirzepatide è un co-agonista che agisce sui recettori di GLP-1 e GIP attualmente in fase 3 di studio clinico (SURMOUNT). Nel primo dei trial clinici, la tirzepatide ad un dosaggio compreso tra i 5 e di 15 mg in somministrazione mono-settimanale induceva un calo ponderale del 15-20% in associazione con un intervento moderato per la modifica dello stile di vita al termine delle 72 settimane di terapia. Il 30-57% dei partecipanti allo studio otteneva una perdita di peso uguale o superiore al 20% e il 15-36% un calo uguale o maggiore del 25%. Dei partecipanti con prediabete, nel 95 % di essi si stabiliva nuovamente una normale tolleranza al glucosio. La molecola ha un’azione 5 volte superiore sul recettore del GIP rispetto a quello del GLP-1 ma il suo meccanismo di azione non è ancora del tutto chiaro.
Attualmente sono in sperimentazione altri co-agonisti recettoriali (GLP-1/amilina; GLP-1/ glucagone e GLP-1/GIP/glucagone).
Conclusioni
La terapia farmacologica diventa una risorsa terapeutica importante nel paziente per il quale un intervento per il cambiamento dello stile di vita non sia efficace e presuppone la piena comprensione del fatto che l’obesità è una patologia cornica caratterizzata da episodi frequenti di recidiva al pari di ipertensione e diabete. Il cambiamento dello stile di vita adeguato rimane comunque un caposaldo del percorso terapeutico per preservare la massa muscolare, in generale la composizione corporea e il benessere fisico e cardiovascolare. L’uso di questi farmaci risulta anche promettente per proseguire il calo ponderale ottenuto con un intervento intensivo per il cambiamento dello stile di vita e mantenere il peso raggiunto nel lungo termine. Gli studi di follow up più lunghi ad oggi disponibili (STEP-5) dimostrano l’efficacia di semaglutide 2.4 mg dopo 104 settimane di terapia. Studi di costo-efficacia sarebbero utili per provarne la sostenibilità economica. Infine, gli effetti cardiovascolari dei farmaci oggi disponibili per la cura dell’obesità sono stati solo parzialmente esplorati ma gli studi clinici condotti con gli stessi farmaci nei pazienti con diabete, quali ad esempio il SELECT per semaglutide e il SURPASS-CVOT per tirzepatite ne suggeriscono la sicurezza.