Neonatal GLP1R activation limits adult adiposity by durably altering hypothalamic architecture

L’attivazione del recettore del glucagon-like peptide-1 nel periodo neonatale limita l’adiposità nell’adulto attraverso l’alterazione duratura dell’architettura ipotalamica

Premesse: Il rischio di obesità nell’adulto è influenzato dalle condizioni ambientali del periodo fetale e neonatale. Inoltre, le variazioni delle vie di segnale a livello intestinale o neurormonale possono avere conseguenze negative sul metabolismo in età adulta. Scopo di questo studio è stato di valutare, nell’adulto, l’adiposità ed il metabolismo in topi trattati alla nascita con un attivatore del segnale associato al recettore del glucagon-like peptide-1 (GLP-1), GLP-1R.

Metodi: Topi wild type C57BL/6, sono stati inoculati con l’agonista del GLP-1R, Exendin-4 (Ex-4), alla concentrazione di 1 nmol/kg, per 6 giorni consecutivi dopo la nascita. Per la durata di 42 settimane e a tempi diversi sono stati esaminati i seguenti parametri: crescita, composizione corporea e del siero, consumo energetico, assunzione del cibo, istologia ed espressione genica del cervello e della massa adiposa. Analisi simili sono state condotte in topi con perdita condizionale del Glp1r nell’ipotalamo (Sim1Cre;Glp1r^loxP/loxP), generati dall’incrocio dei topi Glp1r floxed con i topi Sim1Cre deleter.

Risultati: Il trattamento neonatale con Ex-4 è risultato nella riduzione del peso corporeo, della massa adiposa e nell’aumento del consumo energetico nell’adulto. Inoltre, Ex-4 conferisce protezione dall’obesità nella femmina adulta di topo alimentata con dieta ricca di grassi. Questo si associa all’induzione di geni dell’organo adiposo bruno e all’aumento della densità delle fibre noradrenergiche nell’organo adiposo bianco parametriale. Si è inoltre osservata un’alterazione duratura delle proiezioni oressigeniche e anoressigeniche del nucleo paraventricolare dell’ipotalamo (PVH). La delezione genica del Glp1r nel PVH, inoltre, è risultata nell’abrogazione dell’effetto della somministrazione neonatale di Ex-4 sul peso corporeo, “browning” dell’organo adiposo bianco e architettura ipotalamica.

Conclusioni: Questi risultati suggeriscono che l’attivazione acuta del GLP-1R nel neonato alteri l’architettura dell’ipotalamo per limitare l’aumento del peso e l’adiposità nell’adulto e identifica GLP-1R come bersaglio terapeutico nella prevenzione dell’obesità.

Commento

L’incidenza dell’obesità e dei disordini ad essa associati sta aumentando nell’uomo in modo allarmante. La riduzione del peso corporeo, anche solo del 5% del peso iniziale, può migliorare la pressione sanguigna, il profilo lipidico, la sensibilità all’insulina e la tolleranza al glucosio, nonché diminuire o eliminare le comorbidità associate all’obesità. Pertanto, è di fondamentale importanza ridurre la massa adiposa e, al tempo stesso, promuovere la conversione delle cellule adipose bianche in brune, al fine di prevenire o proteggere dall’obesità indotta dalla dieta o dall’età. I risultati di questo studio dimostrano come un trattamento a breve termine in un periodo specifico dello sviluppo, con una terapia già impiegata in clinica per il diabete di tipo 2, possa avere un impatto a lungo termine sulla regolazione del peso corporeo, del consumo energetico e del “browning” dell’organo viscerale adiposo bianco. Questi risultati sono anche critici per la comprensione dello sviluppo adiposo e dell’obesità.

Neonatal GLP1R activation limits adult adiposity by durably altering hypothalamic architecture 
Andrea V. Rozo, Daniella A. Babu , PoMan A. Suen, David N. Groff, Randy J. Seeley, Rebecca A. Simmons, Patrick Seale Rexford S. Ahima, Doris A. Stoffers
Mol Metab.; 6(7):748-759.