Neonatal exposure to a wild-derived microbiome protects mice against diet-induced obesity.

Introduzione: Il microbioma intestinale è oggi considerato un fattore chiave nella patogenesi dell’obesità. Un microbioma disbiotico viene trasmesso verticalmente dai genitori alla progenie e contribuisce alla trasmissione transgenerazionale della patologia. La flora batterica dei modelli murini attualmente disponibili per la ricerca mancano di specie microbiche importanti per le funzioni fisiologiche e non rispecchiano la flora batterica di topi catturati in natura (“wild”), che è invece caratterizzata da una più ampia diversità batterica e come tale appare più resiliente a stress esterni e nutrizionali.
Lo studio ha come scopo testare l’ipotesi secondo cui ripristinando nel modello murino una flora batterica intestinale “wild”, questa possa proteggere dall’aumento di peso eccessivo, dalla steatosi epatica e dalla sindrome metabolica. Lo studio vuole anche determinare il periodo della vita in cui l’esposizione ad una flora “wild” possa essere efficace nel proteggere l’ospite dall’aumento di peso indotto dalla dieta ricca in grassi (HFD).
Metodi: Topi C57BL/6NTac (topi wild) e topi C57BL/6N privi di patogeni specifici (SPF) nutriti con dieta convenzionale o HFD per 10 settimane.
Risultati e conclusioni: I topi “wild”, contrariamente ai topi di laboratorio, non sviluppavano obesità, fegato grasso e sindrome metabolica nelle 10 settimane di osservazione in risposta alla HFD. I topi “wild” presentavano meno massa grassa dei topi di laboratorio alla risonanza magnetica sia quando sottoposti a dieta standard che a dieta grassa; il loro fegato era meno pesante ed ingrandito. Il miglioramento del metabolismo glicemico era particolarmente evidente nelle femmine del tipo “wild” che presentavano una più bassa glicemia a digiuno ed una ridotta area sotto la curva del glucosio rispetto al controllo di laboratorio quando trattate con HFD. La flora batterica nei due gruppi presentava una diversa varietà (“alpha-diversity”) e abbondanza di Firmicutes and Bacteroidetes. I topi “wild” presentavano un maggior dispendio energetico con le feci, una maggiore secrezione di ormone PYY, glucagone e GLP-1, un diverso trascrittoma epatico consistente con una ridotta lipogenesi de novo, ed una maggiore attivazione dei geni della beta ossidazione degli acidi grassi nel tessuto bruno interscapolare rispetto ai topi di laboratorio in risposta sia alla dieta standard sia alla HFD. Il fenotipo “wild” risultava protettivo solo quando trasferito nel topo di laboratorio entro le prime due settimane di vita.

Commento: Hild et al dimostrano che il microbiota intestinale dei comuni topi di laboratorio promuove l’insorgenza dell’obesità e delle anomalie metaboliche indotte da una dieta ricca in grassi. Al contrario, la flora batterica intestinale ottenuta da popolazioni di topi catturati in natura, è protettiva rispetto all’aumento di peso e all’insorgenza di patologia metabolica. Gli autori forniscono prove convincenti sul ruolo del microbioma coevoluto nella prevenzione dell’obesità e delle principali morbidità metaboliche associate.
Il maggior dispendio energetico, caratteristico del fenotipo “wild” e probabilmente indotto da una più efficace ossidazione dei lipidi nel tessuto adiposo bruno soprascapolare, è, per gli autori, uno dei meccanismi chiave per la protezione contro obesità e dismetabolismo.
Gli autori dimostrano anche come l’utilizzo esclusivo nella ricerca di topi di laboratorio la cui flora batterica è disbiotica rispetto alla flora batterica di topi “wild” può limitare la capacità traslazionale di molti studi preclinici. Al contrario, il ricorso contemporaneo a modelli murini la cui flora batterica sia caratterizzata da una più ampia variabilità microbica come quella dei topi selvatici può divenire strumento fondamentale per la ricerca in questo campo.
Importante è anche notare come il fenotipo “wild” sia efficace in termini di protezione solo quando instaurato nelle prime due settimane di vita e come l’effetto protettivo perduri anche quando la flora batterica sia successivamente perturbata nella vita adulta dal trattamento antibiotico.
I risultati dello studio dimostrano la necessità di utilizzare modelli murini diversi da quelli attualmente in uso nella ricerca preclinica e di identificare interventi precoci atti a garantire la salute della flora batterica intestinale dell’ospite per la prevenzione primaria dell’obesità.

Riferimento bibliografico: Hild, B., Dreier, M.S., Oh, J.H. et al. Neonatal exposure to a wild-derived microbiome protects mice against diet-induced obesity. Nat Metab 3, 1042–1057 (2021). https://doi.org/10.1038/s42255-021-00439-y

Link pubmed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34417593/