Mitochondrial metabolism is a key regulator of the fibro-inflammatory and adipogenic stromal subpopulations in white adipose tissue.
Contributo: Guglielmi
Mitochondrial metabolism is a key regulator of the fibro-inflammatory and adipogenic stromal subpopulations in white adipose tissue.
Mitochondrial metabolism is a key regulator of the fibro-inflammatory and adipogenic stromal subpopulations in white adipose tissue.
Il metabolismo mitocondriale è un regolatore chiave delle sottopopolazioni cellulari stromali fibro-infiammatorie e adipogeniche del tessuto adiposo bianco.
Background: In condizioni di eccesso calorico, il tessuto adiposo si espande attraverso meccanismi di ipertrofia e iperplasia (adipogenesi). Quest’ultima presuppone un rimodellamento dinamico dello stroma del tessuto adiposo che contiene precursori adipocitari (adipocyte precursor cells, APC). Questo gruppo ha precedentemente dimostrato come nel grasso epididimale murino in sede perivascolare siano presenti cellule PDGFRβ+ che contribuiscono all’espansione iperplastica del tessuto adiposo nel topo obeso (LY6C-; PDGFRβ+ APC) e una sottopopolazione di cellule progenitrici fibro-infiammatorie (LY6C+; PDGFRβ+ fibro-inflammatory progenitors, FIP) (Vishvanath L, Cell Metab 2016; Hepler C, eLife 2018) prive di capacità adipogenica ma in grado di attivare l’espressione di geni pro-infiammatori sotto lo stimolo della dieta grassa (Shan B, Nat Metab 2020). La risposta di queste cellule ai diversi stati metabolici pur essendo ritenuta determinante per la salute metabolica è ad oggi scarsamente compresa.
Obiettivi: Valutare come l’attività mitocondriale influenzi l’omeostasi dei precursori/progenitori PDGFRβ+ del tessuto adiposo
Metodi: Gli Autori hanno utilizzato un modello murino transgenico nel quale l’attività mitocondriale dei precursori/progenitori PDGFRβ+ del tessuto adiposo può venire soppressa (mediante somministrazione di doxiciclina) attraverso l’induzione di una iperespressione di MitoNEET (una proteina della membrana esterna mitocondriale che regola negativamente la capacità ossidativa della cellula).
Risultati: Le FIP sono risultate caratterizzate da più alti livelli di fosforilazione ossidativa rispetto alle APC in assenza di differenze significative nel numero di mitocondri (stimato mediante quantificazione del DNA mitocondriale). L’inibizione della catena respiratoria mitocondriale ottenuta mediante l’induzione dell’espressione di MitoNEET ha promosso la risposta infiammatoria nelle FIP in coltura, mentre ha ridotto la capacità adipogenica (sia proliferativa che differenziativa) delle APC, favorendo così la risposta infiammatoria (e l’infiltrazione di macrofagi classicamente attivati, M1) sia nel grasso epididimale (viscerale) che nel grasso inguinale (sottocutaneo) del topo. Solo nelle FIP, l’iperespressione di MitoNEET ha determinato il passaggio da un metabolismo ossidativo a uno glicolitico.
L’iperespressione di MitoNEET in topi sottoposti a dieta ad alto contenuto lipidico (per 20 settimane) ha determinato un minor aumento di peso rispetto ai controlli, ma indotto un fenotipo riferibile a una condizione di lipodistrofia parziale con perdita di massa grassa, steatosi epatica, ridotta clearance post prandiale di trigliceridi e aumento dell’infiammazione nel tessuto adiposo sia epididimale che inguinale. Al contrario, dopo una sola settimana di interruzione dell’iperespressione di MitoNEET la risposta infiammatoria nei depositi adiposi studiati regrediva a suggerire come la funzione mitocondriale nei precursori/progenitori PDGFRβ+ sia in grado di influenzare rapidamente la salute del tessuto adiposo e l’omeostasi energetica sistemica.
Conclusioni: La riduzione della capacità β-ossidativa nei precursori/progenitori PDGFRβ+ promuove l’infiammazione del tessuto adiposo e influenza negativamente la sua espansione in condizioni di eccesso calorico con conseguenti effetti metabolici negativi. Al contrario, il ripristino dell’attività mitocondriale permette la regressione di tale sfavorevole rimodellamento del tessuto adiposo, suggerendo come la regolazione del metabolismo energetico di queste cellule rappresenti un potenziale target terapeutico.
Commento: Questo studio fornisce una nuova evidenza del ruolo centrale che i precursori/progenitori PDGFRβ+ del tessuto adiposo, e in particolare il loro metabolismo mitocondriale, hanno nella regolazione delle funzioni del tessuto adiposo e nel mantenimento della sua salute metabolica. Del resto, una corretta funzione di queste cellule in risposta al bilancio energetico positivo cronico è ritenuta cruciale nel definire la modalità di espansione del tessuto adiposo (iperplastica o ipertrofica), nonché il grado di infiammazione e fibrosi dello stesso.
La riduzione della capacità ossidativa mitocondriale del tessuto adiposo nell’obesità è ampiamente descritta e imputata a diversi meccanismi (Boudina S Exp Physiol 2014). Tuttavia, anche l’aumento del metabolismo mitocondriale (come osservato nella settimana di esposizione dell’animale a dieta ricca in grassi, prima dell’induzione del MitoNEET) ha determinato un aumento delle proprietà infiammatorie delle FIP, suggerendo come sia la riduzione che l’aumento dell’attività ossidativa mitocondriale abbiano un effetto pro-infiammatorio su questa sottopopolazione di cellule progenitrici (curva dose-risposta a “U”).
Questo articolo viene pubblicato “back to back” con un altro paper del gruppo di Gupta RK (Shao M Cell Stem Cell 2021) che descrive la presenza di due sottopopolazioni di APC nel grasso inguinale del topo adulto, in particolare le DPP4- PDGFRβ+ APC (preadipociti) e APC in uno stadio meno avanzato di differenziamento (DPP4+ PDGFRβ+ APC) ancora in grado di differenziarsi in vitro in multiple linee cellulari mesenchimali. Con riferimento a queste diverse sottopopolazioni di APC, gli autori sottolineano come le APC DPP4- PDGFRβ+ rispondano alle variazioni della funzione mitocondriale indotte dall’iperespressione del MitoNEET riacquisendo la capacità di differenziarsi in una linea cellulare mesenchimale alternativa (osteoclasti), ad indicare come la funzione mitocondriale abbia anche un impatto sul committment delle APC.
Se precedenti studi avevano evidenziato un impatto dell’attività mitocondriale sull’espressione di geni pro-infiammatori e pro-fibrotici negli adipociti maturi (Ejarque M, Int J Obes 2019; Seo JB, Nat Metab 2019), questo studio conferma l’esistenza di segnali retrogradi di origine mitocondriale in grado di controllare a livello trascrizionale ed epigenetico il destino degli adipociti e dei loro precursori.
Quanto detto apre la strada a nuovi studi volti a definire il ruolo del metabolismo mitocondriale nel commitment e nella regolazione funzionale delle cellule progenitrici del tessuto adiposo e ad esplorare il potenziale uso di queste cellule come target terapeutico anche in virtù della loro accessibilità (sede perivascolare).
Mitochondrial metabolism is a key regulator of the fibro-inflammatory and adipogenic stromal subpopulations in white adipose tissue.
Joffin N, Paschoal VA, Gliniak CM, Crewe C, Elnwasany A, Szweda LI, Zhang Q, Hepler C, Kusminski CM, Gordillo R, Oh DY, Gupta RK, Scherer PE.
Cell Stem Cell. 2021 Apr 1;28(4):702-717.e8. doi: 10.1016/j.stem.2021.01.002. Epub 2021 Feb 3.