Mesenteric lymphatic dysfunction promotes insulin resistance and represents a potential treatment target in obesity.

Introduzione: Il tessuto adiposo viscerale (VAT) racchiude i vasi linfatici mesenterici e linfonodi attraverso i quali la linfa viene trasportata dall’intestino e dal mesentere. I vasi linfatici sono essenziali per l’assorbimento dei grassi della dieta, per il mantenimento dell’omeostasi glucidica, e per la sorveglianza ad opera del sistema immunitario. Insieme con i lipidi della dieta, i vasi linfatici mesenterici trasportano metaboliti prodotti dai batteri intestinali e citochine infiammatorie. In topi con diabete o nutriti con una dieta ricca in fruttosio i vasi linfatici mesenterici divengono particolarmente permeabili e meno contrattili. In generale, una disfunzione del sistema linfatico è associabile a patologie diverse, quali cancro, patologie infiammatorie e neurodegenerative.
Lo scopo dello studio è verificare se una dieta ricca in grassi provoca una disfunzione dei linfatici mesenterici del VAT e se tale disfunzione contribuisce all’infiammazione del tessuto adiposo viscerale e alla condizione di insulino-resistenza associata.
Metodi: Topi nutriti con dieta grassa per 32 settimane e sacrificati in a tempi successivi (6, 15 e 32 settimane). Studio strutturale dei vasi linfatici e dei clusters linfoidi associati a tessuto grasso.
Pazienti con obesità sottoposti a by-pass gastrico; studio della permeabilità linfatica nel topo mediante linfangiografia. Studio morfologico, di espressione genica (Pparg, Cebpa, Gadph), di lipolisi e utilizzazione basale e stimolata da insulina di 14C-deossiglucosio in adipociti (3T3-L1) incubati con linfa di topi nutriti con dieta grassa; studio del ruolo dei regolatori della linfogenesi (Cox-2-PGE2 e VEGF-C-VEGFR3) nella disfunzione linfatica associata con obesità e insulino-resistenza mediante somministrazione nel topo di inibitori di Cox-2 (Celocoxib), VEGF-C-VEGFR3 (MAZ51 e LY3127760).
Risultati e conclusioni: I ricercatori dimostrano che l’obesità è associata a disfunzione profonda e progressiva del sistema linfatico mesenterico nei topi e nell’uomo. La linfa di topi e di persone che consumano una dieta ricca di grassi stimola la crescita dei vasi linfatici, portando alla formazione di vasi linfatici mesenterici altamente ramificati che “perdono” la linfa ricca di grassi della dieta net tessuto adiposo viscerale e promuovono così la resistenza all’insulina.
La ciclo-ossigenasi (COX)-2 e il recettore R3 del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF)-C-svolgono un ruolo fondamentale nella patogenesi della disfunzione linfatica mesenterica.
L’inibizione farmacologica di COX-2 ripristina la funzione linfatica mesenterica, migliora l’obesità viscerale, l’infiammazione e ripristina il controllo glicemico nel topo.
Commento: La ramificazione disfunzionale e l’aumento della permeabilità dei vasi linfatici mesenterici costituiscono un altro fondamentale meccanismo patogenico di obesità ed insulino-resistenza associati alla dieta. Il miglioramento della disfunzione linfatica mesenterica associata all’obesità rappresenta quindi una potenziale target terapeutico per il trattamento della malattia metabolica.

Riferimento bibliografico: Cao E, Watt MJ, Nowell CJ, Quach T, Simpson JS, De Melo Ferreira V, Agarwal S, Chu H, Srivastava A, Anderson D, Gracia G, Lam A, Segal G, Hong J, Hu L, Phang KL, Escott ABJ, Windsor JA, Phillips ARJ, Creek DJ, Harvey NL, Porter CJH, Trevaskis NL. Mesenteric ymphatic dysfunction promotes insulin resistance and represents a potential treatment target in obesity. Nat Metab. 2021 Sep;3(9):1175-1188. doi: 10.1038/s42255-021-00457-w. Epub 2021 Sep 20. PMID: 34545251.

Link pubmed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34545251/