Mazdutide, l’obesità e non solo ha le ore contate

Background e Obiettivo del lavoro: L’obesità rappresenta una delle principali cause di morbilità e mortalità globale; pertanto, urge la necessità di sviluppare farmaci efficaci nell’indurre il calo ponderale. Recentemente, risultati promettenti sono stati ottenuti col farmaco doppio agonista del GLP-1/GIP Tirzepatide, suggerendo che l’attivazione simultanea di più recettori coinvolti nella regolazione del metabolismo potrebbe rivelarsi una strategia vincente. Obiettivo di questo trial clinico di fase 2 è stato dimostrare la sicurezza e l’efficacia di Mazdutide, un doppio agonista dei recettori GLP-1/glucagone, in pazienti cinesi obesi e sovrappeso.

Metodi e risultati principali: 248 pazienti di etnia cinese in sovrappeso (BMI  ≥ 24 kg/m²) con almeno una comorbidità legata all’eccesso di peso, o con obesità (BMI  ≥ 28 kg/m²) sono stati randomizzati 1:1:1:1 a ricevere Mazdutide 3mg, 4,5mg, 6mg o placebo rispettivamente per 24 settimane. Il dosaggio previsto è stato raggiunto con incrementi progressivi ogni 4 settimane, partendo da 1,5mg nei primi due gruppi a dosaggio più basso, e da 2mg nel terzo gruppo a dosaggio più alto, fino al raggiungimento della dose target alla nona settimana. Endpoint primario dello studio è stato valutare l’impatto del trattamento sul calo ponderale, che è risultato pari a -7,7%, -11,4% e -12,3% normalizzato al placebo con Mazdutide 3mg, 4,5mg e 6mg rispettivamente. Endpoint secondario dello studio è stato invece determinare la percentuale di soggetti in grado di ottenere un calo ponderale pari o superiore al 5%, che è risultata pari al 58,1%, 82,5% e 80,3% nei soggetti trattati con Mazdutide nelle dosi da 3mg, 4,5mg e 6mg rispettivamente. Analizzando invece la proporzione di pazienti con un calo ponderale superiore al 15%, la dose più efficace è stata 6mg, con una percentuale pari al 16% contro il 10 e 6% dei due gruppi trattati con Mazdutide 4.5mg e 3mg. Tale riduzione del peso è stata accompagnata da miglioramenti dose-dipendenti a livello dei parametri pressori, ematochimici (insulinemia a digiuno, profilo lipidico, glicemia, proteina C reattiva, livelli di acido urico e alanina amino-transferasi (ALT)), della circonferenza vita e della qualità della vita valutata attraverso questionario IWQOL-Lite. Mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia è stato inoltre valutato l’impatto della terapia sulla composizione corporea, osservando una riduzione dose-dipendente della proporzione di massa grassa sulla massa totale ed un aumento del rapporto massa magra/massa totale nei soggetti trattati con Mazdutide. Alla fine del trattamento è seguito un periodo di follow up di 12 settimane, durante il quale i pazienti hanno riacquistato parte del peso perso, sebbene il BMI ed i parametri pressori siano rimasti significativamente ridotti rispetto al placebo. La percentuale di eventi avversi, principalmente disturbi gastrointestinali di natura transiente di intensità da lieve a moderata, è stata del 95,2% e dell’80,6% nei pazienti trattati con Mazdutide e placebo rispettivamente. Sebbene il trattamento con Mazdutide abbia incrementato leggermente la frequenza cardiaca media rispetto al baseline (+5,82, +5,38 e +8,75 battiti al minuto nelle dosi da 3mg, 4,5mg e 6mg contro i +4,81 del placebo), nessun incremento del tasso di disturbi cardiaci è stato osservato (8,1% con Mazdutide contro 14,5% del placebo).

Conclusioni e Commento Editoriale: Dopo il successo di Semaglutide ed altri agonisti per il GLP-1, la necessità di mettere a punto farmaci antiobesità sempre più efficaci ha portato allo sviluppo di una nuova strategia, basata sulla possibilità di intervenire su più bersagli biologici simultaneamente. In particolare, la soluzione di maggior successo è stata senz’altro il doppio agonista per il recettore del GLP-1/GIP Tirzepatide, che si è rivelata in grado di indurre in soggetti obesi un calo ponderale normalizzato al placebo del 20% dopo 72 settimane. Alla luce dei promettenti risultati ottenuti con gli analoghi delle incretine, altri target biologici sono stati presi in considerazione per lo sviluppo di nuovi farmaci. Fra questi, il recettore del glucagone rappresenta un candidato interessante in considerazione del suo ruolo nella regolazione della spesa energetica e nel metabolismo lipidico; di contro, è ampiamente nota la sua azione iperglicemizzante, apparentemente sfavorevole in soggetti con obesità e maggior rischio di sviluppare diabete. Ciononostante, i risultati di questo ed altri studi condotti su agonisti multipli suggeriscono che l’effetto ipoglicemizzante del recettore del GLP-1 permetterebbe di controbilanciare gli effetti iperglicemici del glucagone, ottenendo complessivamente una riduzione dell’emoglobina glicata che in questo trial era compresa fra il -0,14 ed il -0,24% a seconda della dose di Mazdutide. Dal momento che i soggetti di questo studio sono di etnia cinese, con valori di cutoff del BMI differenti dai nostri per diagnosticare sovrappeso e obesità (rispettivamente 24 kg/m²  e 28 kg/m²  in Cina piuttosto che 25 kg/m² e 30 kg/m²), risulta difficile il confronto con Tirzepatide essendo questo un farmaco studiato principalmente nella popolazione europea ed americana. Per quanto riguarda Semaglutide invece, una popolazione prevalentemente cinese è stata analizzata nel trial clinico STEP 7, ottenendo un calo ponderale del -12,1% dopo 44 settimane; sebbene confronti fra studi diversi andrebbero presi con le pinze, è possibile che Mazdutide possa superare l’efficacia di Semaglutide estendendo la durata del trattamento, dal momento che in questo lavoro è stata ottenuta una riduzione del -12,3% dopo sole 24 settimane. Difatti, osservando il calo ponderale nel tempo dei soggetti trattati con Mazdutide, non emerge il raggiungimento di un plateau a 24 settimane, suggerendo che un ulteriore perdita di peso sarebbe possibile prolungando ulteriormente la terapia. In effetti, il maggior limite del presente studio è la limitata durata della terapia, mentre è noto come soggetti affetti da obesità possano beneficiare maggiormente dei trattamenti a lungo termine. Una durata più lunga permetterebbe inoltre di escludere possibili complicanze dovute al lieve aumento del battito cardiaco indotto dalla terapia, per quanto allo stesso tempo siano molteplici i benefici su molteplici fattori di rischio cardiovascolare (miglioramento dei parametri pressori, dei livelli di uricemia, di ALT e profilo lipidico). Fugati i dubbi sul profilo di sicurezza, l’efficacia di Mazdutide potrebbe arrivare a competere con la Tirzepatide, allargando l’orizzonte per le terapie mirate alla cura dell’obesità.

A phase 2 randomised controlled trial of Mazdutide in Chinese overweight adults or adults with obesity

Linong Ji, Hongwei Jiang, Zhifeng Cheng, Wei Qiu, Lin Liao, Yawei Zhang, Xiaoli Li, Shuguang Pang, Lihui Zhang, Liming Chen, Tao Yang, Yan Li, Shen Qu, Jie Wen, Jieyu Gu, Huan Deng, Yanqi Wang, Li Li, Han Han-Zhang, Qingyang Ma & Lei Qian

Nat Commun. 2023 Dec 14;14(1):8289. |doi: 10.1038/s41467-023-44067-4