Maternal high-fat diet programs white and brown adipose tissue lipidome and transcriptome in offspring in a sex- and tissue-dependent manner in mice

Background e obiettivi: La prevalenza di sovrappeso e obesità in età pediatrica è aumentata drasticamente negli ultimi 10 anni, ed è stato dimostrato che l’obesità materna costituisce uno dei fattori determinanti. La regolazione transgenerazionale e dieta-dipendente di geni chiave nell’omeostasi metabolica è di fondamentale importanza nell’origine evolutiva della sindrome metabolica. L’esposizione nutrizionale del feto può avere un effetto diverso nei maschi e nelle femmine.

Metodi: Topi femmina sono stati nutriti con dieta di controllo o ad alto contenuto di grassi per 6 settimane prima dell’accoppiamento e, successivamente, mantenuti con le rispettive diete durante gestazione e allattamento. Allo svezzamento, i piccoli, sia maschi che femmine, sono stati nutriti con dieta ad alto contenuto di grassi fino al momento del sacrificio. Il tessuto adiposo bianco (WAT) e il tessuto adiposo bruno (BAT) sono stati studiati in vivo attraverso la risonanza magnetica nucleare a due diversi tempi (intermedio e finale). Al termine, i tessuti sono stati raccolti per analisi lipidomica e transcrittomica. Sono state analizzate le differenze tra maschi e femmine nell’adattamento metabolico e trascrizionale del tessuto adiposo bianco viscerale (VAT) e sottocutaneo (SAT) e del BAT in risposta alla dieta grassa materna.

Risultati: I dati mostrano chele dieta materna influisce sul profilo lipidico in maniera diversa tra depositi adiposi e tra maschi e femmine. Nelle femmine, la dieta grassa materna si associa a rimodellamento del profilo di trigliceridi nel SAT e nel BAT, e aumenta la termogenesi e il differenziamento cellulare nel BAT. Questa modulazione potrebbe costituire un adattamento protettivo e prevenire successive complicazioni metaboliche. Nei maschi, invece, la dieta grassa materna si associa ad un aumento di lipidi nel BAT e iperplasia del VAT, con alterazione del profilo metabolico. Inoltre, la dieta grassa materna determina una diversa espressione genica nel tessuto adiposo bianco e bruno di maschi e femmine.

Conclusioni: la dieta grassa materna influenza il profilo metabolico della prole, modulandolo in maniera diversa nei maschi e nelle femmine. La trascrizione genica dei diversi depositi adiposi, viscerale, sottocutaneo e bruno, è regolata non solo della dieta materna ma dipende anche dal sesso dell’individuo. Questo dimorfismo sessuale potrebbe essere alla base del diverso adattamento metabolico tra maschi e femmine, osservato nell’età adulta.

Commento In Europa, circa un terzo delle donne in età fertile è in sovrappeso. Sovrappeso e obesità in gravidanza costituiscono un fattore di rischio non solo per la salute della madre, ma anche per quella della prole. Secondo l’ipotesi della programmazione fetale delle malattie (Barker DJ. BMJ. 1995), infatti, un insulto durante la vita intrauterina potrebbe influenzare, o per meglio dire “programmare”, lo sviluppo di organi e tessuti, imprimendo modifiche permanenti capaci di determinare il rischio di un nuovo individuo di sviluppare malattie nella vita adulta. Vari studi documentano la relazione tra adiposità, stato metabolico e nutrizionale materno durante la gravidanza ed un aumentato rischio della prole di sviluppare malattie metaboliche (come obesità e diabete), cardiovascolari e malattie cognitivo-comportamentali nella vita adulta. Alcuni studi hanno messo in evidenza che esistono differenze legate al sesso dei figli. Ad esempio, i dati raccolti nella Helsinki Birth Cohort Study (HBCS), comprendente una popolazione di 13345 soggetti nati tra gli anni 1934-1944 nell’area di Helsinki, hanno mostrato che un più alto indice di massa corporea materno a fine gravidanza è associato con una maggiore incidenza di malattie cardiovascolari, ischemia cerebrale e diabete nei figli adulti. Tuttavia, la relazione non è uguale nei due sessi, poiché il rischio di malattia coronarica è significativamente maggiore nei maschi, mentre l’incidenza di ischemia cerebrale e di diabete è significativamente maggiore nelle femmine (Eriksson JG et al. Ann Med. 2014.). Le differenze tra maschi e femmina potrebbero comparire già in fasi precoci, in cui alterazioni nello sviluppo morfo-funzionale del tessuto adiposo potrebbero essere predittive di un diverso adattamento metabolico nell’età adulta (Savva C et al. Commun Biol 2021). In questo studio, gli autori hanno condotto un’estesa caratterizzazione del trascrittoma e del lipidoma dei depositi adiposi bianchi e bruno in un modello murino di obesità materna, indotta da dieta grassa prima e durante la gravidanza e l’allattamento, combinata con stress obesogenico (dieta grassa) post-natale. Nei maschi, la dieta grassa della madre determina iperplasia del VAT, aumento dell’infiammazione e riduzione della fosforilazione ossidativa nel tessuto adiposo bianco sia VAT che SAT, mentre nel BAT si ha aumento della sintesi lipidica e della fosforilazione ossidativa e riduzione della lipolisi. Nelle femmine, invece, la dieta grassa della madre determina una diversa modulazione metabolica diversa nei depositi di grasso bianco, con aumento della lipolisi e riduzione della fosforilazione ossidativa nel VAT e aumento della fosforilazione ossidativa nel SAT, rimodellamento della composizione dei trigliceridi in SAT e BAT, in cui si osserva anche aumento della termogenesi e del differenziamento cellulare. Nel complesso, i risultati di questo studio indicano che l’obesità e la dieta grassa materna determina una programmazione trascrizionale nel feto diversa nei maschi e nelle femmine. In particolare, nelle femmine l’esposizione intrauterina ad un ambiente obesogeno sarebbe in grado di programmare il metabolismo dei vari depositi adiposi in modo da conferire una maggiore capacità di adattamento ad una esposizione successiva, come ad esempio la dieta grassa post-natale. Nei maschi, al contrario, l’esposizione intrauterina ad una dieta grassa determina uno sbilanciamento metabolico che potrebbe comportare una maggiore suscettibilità alla malattia metabolica nella vita extrauterina. In questo studio, la combinazione di dieta grassa materna ed esposizione all’ambente obesogenico durante la vita postnatale tende a riprodurre la condizione di reale in cui l’obesità di sviluppa e progredisce. I risultati ottenuti contribuisco a spiegare il dimorfismo sessuale nella suscettibilità alle malattie metaboliche, e sottolineano l’importanza della medicina di genere per individuare i soggetti a rischio, sin dalle prima fasi della vita.

Savva C, Helguero LA, González-Granillo M, Melo T, Couto D, Buyandelger B, Gustafsson S, Liu J, Domingues MR, Li X & Korach-André M. Maternal high-fat diet programs white and brown adipose tissue lipidome and transcriptome in offspring in a sex- and tissue-dependent manner in mice Int J Obes (Lond). 2022 Apr;46(4):831-842.