LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial.

Abstract
Background: Il trattamento dell’iperglicemia e dell’obesità negli individui con diabete di tipo 2 utilizzando agonisti multirecettoriali può migliorare i risultati a breve e lungo termine. LY3437943 è un singolo peptide con attività agonista per i recettori del glucagone, del glucose dependent insulinotropic polypeptide (GIP) e del glucagon-like peptide 1 (GLP-1) attualmente in fase di sviluppo per il trattamento del diabete di tipo 2 e per il trattamento dell’obesità e comorbilità associate. Abbiamo studiato la sicurezza, la farmacocinetica e la farmacodinamica di dosi settimanali multiple di LY3437943 in persone con diabete di tipo 2 in uno studio di 12 settimane

Metodi: In questo studio di fase 1b, proof-of-concept, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, a dosi multiple ascendenti, adulti (di età compresa tra 20 e 70 anni) con diabete di tipo 2 da almeno 3 mesi, un valore di emoglobina glicata A1c (HbA1c) tra 7,0 e 10,5%, indice di massa corporea di 23–50 kg/m2 e peso corporeo stabile (<5% di variazione nei 3 mesi precedenti) sono stati reclutati in quattro centri negli Stati Uniti. Utilizzando un sistema di risposta web interattivo, i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere una volta alla settimana iniezioni sottocutanee di LY3437943, placebo o dulaglutide 1,5 mg per un periodo di 12 settimane. Sono state studiate cinque coorti a dose crescente, con randomizzazione in ciascuna coorte tale che un minimo di nove partecipanti ha ricevuto LY3437943, tre hanno ricevuto placebo e uno ha ricevuto dulaglutide 1,5 mg all’interno di ciascuna coorte. Le dosi massime nelle due coorti con la dose più alta sono state raggiunte tramite aumenti graduali della dose. L’outcome primario era studiare la sicurezza e la tollerabilità di LY3437943, gli outcome secondari erano la caratterizzazione della farmacodinamica e della farmacocinetica. La sicurezza è stata analizzata in tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e la farmacodinamica e la farmacocinetica in tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e i cui dati erano valutabili. Questo studio è registrato su ClinicalTrials.gov, NCT04143802.

Risultati: Tra il 18 dicembre 2019 e il 28 dicembre 2020, sono state sottoposte a screening 210 persone, di cui 72 sono state arruolate, hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e sono state incluse nelle analisi di sicurezza. 15 partecipanti assumevano placebo, cinque dulaglutide 1,5 mg e, per LY3437943, nove assumevano 0,5 mg, nove 1,5 mg, 11 assumevano 3 mg, 11 assumevano 3/6 mg e 12 assumevano 3/6/9/12 mg. 29 partecipanti hanno interrotto lo studio prematuramente. Gli eventi avversi emersi dal trattamento sono stati segnalati da 33 (63%), tre (60%) e otto (54%) partecipanti che hanno ricevuto LY3437943, dulaglutide 1,5 mg e placebo, rispettivamente, i disturbi gastrointestinali erano gli eventi avversi emergenti dal trattamento più frequentemente riportati. La farmacocinetica di LY3437943 era proporzionale alla dose e la sua emivita era di circa 6 giorni. Alla settimana 12, la glicemia giornaliera media aggiustata per il placebo è diminuita significativamente rispetto al basale nei tre gruppi con la dose più alta LY3437943 (differenza media dei minimi quadrati –2,8 mmol/L [IC 90% da –4,63 a –0,94] per 3 mg, –3,1 mmol/L [da –4,91 a –1,22] per 3/6 mg e –2,9 mmol/L [da –4,70 a –1,01] per 3/6 /9/12mg). Anche la sHbA1c corretta per il placebo è diminuita significativamente nei tre gruppi con la dose più alta (–1,4% [IC 90% da –2,17 a –0,56] per 3 mg; –1,6% [da –2,37 a –0 ,75] per 3/6 mg e –1,2% [da –2,05 a –0,45] per 3/6/9/12 mg). La riduzione del peso corporeo aggiustata per il placebo con LY3437943 sembrava essere dose-dipendente (fino a –8,96 kg [IC 90% da –11,16 a –6,75] nel gruppo 3/6/9/12 mg).
Interpretazione: In questo studio di fase iniziale, LY3437943 ha mostrato un profilo di sicurezza accettabile e la sua farmacocinetica suggerisce l’adeguatezza del dosaggio di una volta alla settimana. Questa scoperta, insieme alle scoperte farmacodinamiche di forti riduzioni del glucosio e del peso corporeo, fornisce supporto per lo sviluppo della fase 2.

COMMENTO:
Negli ultimi anni, abbiamo assistito ad importanti progressi nello sviluppo di farmaci per il trattamento del diabete e dell’obesità. In particolare gli agonisti del recettore del GLP-1 si sono mostrati molto efficaci nella riduzione di peso benchè con un limite dato dagli effetti gastrointestinali dose dipendenti che limitano l’uso di dosi più elevate che potrebbero essere più efficaci sul peso corporeo. La scoperta nel 2009 in studi preclinici dell’efficacia di un coagonista unimolecolare ai recettori per GLP-1 e glucagone sulla riduzione ponderale, ha dato l’avvio alla sperimentazione che ha portato alla formulazione di dual agonist (GLP1-GIP) e poi di triple agonist recettoriali (GLP1-GIP-Glucagone) in studi preclinici. Recentemente approvato dall’FDA per il trattamento del diabete tipo 2 e attualmente in fase 3 per i pazienti con obesità, il dual agonist GLP1-GIP Tirzepatide, sta mostrando di avere una efficacia in termini di calo ponderale superiore agli agonisti singoli del recettore GLP1. La tirzepatide è in grado di ridurre il peso corporeo in media del 22%, (Jastreboff AM, et al. N Engl J Med 2022) con effetti avversi simili a quelli dei farmaci monoagonisti.
Studi in fase preclinica indicherebbero che il successo clinico del coagonismo recettoriale GIP-GLP1 possa essere superato includendo agonismo del recettore del glucagone come indicano gli studi relativi al peptide LY3437943, un triplo agonista per i recettori del GIP, del GLP-1 e del glucagone. Nei topi, LY3437943 favorisce la perdita di peso corporeo, con agonismo del recettore del glucagone che contribuisce ad un aumento di spesa energetica, mentre GIP e GLP-1 contribuiscono a ridurre l’assunzione di cibo. In uno studio a dose singola ascendente su persone sane, LY3437943 è stato ben tollerato e ha mostrato effetti pronunciati sulla perdita di peso e sulla regolazione dell’appetito (Coskun T, et al. Cell Metab 2022; 34: 1234–47).
Nello studio di fase 1b qui proposto, gli autori intendono dimostrare la sicurezza e l’efficacia di LY3437943 in pazienti con diabete di tipo 2. Il trial, della durata di 12 settimane, è stato condotto su 72 pazienti con diabete di tipo 2, BMI compreso fra 23 e 50 kg/m2 e includeva dulaglutide 1,5 mg come confronto con un GLP-1 monoagonista recettoriale e il placebo. I pazienti che avevano ricevuto LY3437943 sono stati ulteriormente suddivisi in 5 gruppi a seconda della dose di farmaco somministrata: 0,5 mg, 1,5 mg, 3 mg, 6 mg e 12 mg rispettivamente, con una fase iniziale di “dose escalation” per gli ultimi due gruppi. Il farmaco risultava ben tollerato, con una incidenza di eventi avversi principalmente di natura gastrointestinale sovrapponibile al gruppo in dulaglutide (63% vs 60% vs 54%; rispettivamente LY3437973 vs Dulaglutide vs Placebo). Dopo 12 settimane la riduzione del peso corporeo aggiustata per il placebo con LY3437943 sembrava essere dose-dipendente e fino a –8,96 kg nel gruppo 3/6/9/12 mg corrispondente a circa il 10 % del peso iniziale e non sembrava stabilizzarsi dopo le 12 settimane. I livelli di HbA1c (-1,2%) così come i livelli di pressione arteriosa sistolica e diastolica si riducevano nel gruppo trattato (-12/-2mmHg) in maniera dose dipendente, si osservava tuttavia un incremento della frequenza cardiaca anche questo dose dipendente fino a +10 bpm. L’indice VAS (visual analogue score), utilizzato per valutare l’effetto del farmaco sull’appetito, ha evidenziato una significativa riduzione del senso di fame rispetto al placebo nei soggetti trattati con LY3437943 6 mg con un andamento simile nei soggetti trattati con Dulaglutide. Lo studio di farmacocinetica di LY3437943, ha mostrato un’emivita della durata di 6 giorni complessivi, confermando l’opportunità della somministrazione settimanale del triplo agonista.
Il maggiore limite dello studio riguarda la numerosità del campione propria degli studi di fase 1. Inoltre, in considerazione del ridotto numero di soggetti, il range di BMI risultava troppo ampio. Infine, i risultati dello studio sarebbero stati più incisivi se il confronto dell’efficacia di LY3437943 fosse stato effettuato con un doppio agonista come tirzepatide piuttosto che con il monoagonista dulaglutide. Tuttavia la scelta era stata obbligata dal fatto che all’epoca dello studio l’uso di tirzepatide non era ancora stato approvato. Un altro punto che andrà chiarito con studi di durata maggiore riguarda gli effetti cardiovascolari del farmaco in considerazione del riscontro dell’incremento della frequenza cardiaca osservata, sebbene si tratti di un fenomeno già osservato con altri agonisti del GLP-1R con comprovato profilo di sicurezza cardiovascolare.
Nonostante le limitazioni, sicuramente i risultati di questo studio pongono le premesse per la prosecuzione nelle fasi di sperimentazione successive. Sono in corso infatti al momento gli studi di fase 2 in pazienti con diabete, ma anche in pazienti non diabetici con obesità (NCT04881760). L’utilizzo dei tripli agonisti sembra quindi essere molto promettente e potrebbe aprire nuove prospettive al trattamento dell’obesità.

REFERENCE

Urva S, Coskun T, Loh MT, Du Y, Thomas MK, Gurbuz S, Haupt A, Benson CT, Hernandez-Illas M, D’Alessio DA, Milicevic Z. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. Lancet. 2022 Nov 26;400(10366):1869-1881.
doi: 10.1016/S0140-6736(22)02033-5. Epub 2022 Oct 27.
PMID: 36354040.