Longer-term liraglutide administration at the highest dose approved for obesity increases reward-related orbitofrontal cortex activations to food cues: Implications for plateauing weight loss in response to anti-obesity therapies.

Farr OM1, Upadhyay J¹, Rutagengwa C¹, DiPrisco B¹, Ranta Z¹, Adra A¹, Bapatla N¹, Douglas VP¹, Douglas KA¹, Nolen-Doerr E¹, Mathew H¹, Mantzoros CS^1,2.

1 Division of Endocrinology, Beth-Israel Deaconess Medical Center/Harvard Medical School,

Boston, MA 02215

2 Section of Endocrinology, VA Boston Healthcare System, Boston, MA 02130

Diabetes Obes Metab. 2019 Jul 7. doi: 10.1111/dom.13827. [Epub ahead of print

Abstract

Obiettivi:

Gli analoghi del GLP-1 sono recentemente venuti alla ribalta come farmaci efficaci per ridurre il peso attraverso azioni sul sistema nervoso centrale (SNC). Tuttavia, le loro azioni sul SNC non sono state ancora studiate nel cervello umano dopo somministrazione per lungo termine alla massima dose approvata per l’obesità (liraglutide 3,0 mg).

Materiali e metodi:

Venti soggetti con obesità sono stati trattati con placebo e liraglutide (3,0 mg) nel contesto di uno studio randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco, cross-over dopo cinque settimane a dosaggio crescente. Le risposte neurocognitive e di neuroimaging (fMRI) agli alimenti sono state esaminate presso il centro di ricerca clinica del Beth Israel Deaconess Medical Center.

Risultati:

Dopo trattamento con liraglutide i pazienti perdevano più peso (sottraendo il placebo -2,7%; p <0,001), avevano ridotto la glicemia a digiuno (p <0,001) e migliorato i livelli di colesterolo. Ad una prima analisi, le attivazioni cerebrali alle immagini degli alimenti non sono state alterate in risposta a liraglutide rispetto al placebo. Quando corretto per BMI / peso, liraglutide incrementava l’attivazione della corteccia orbitofrontale destra (OFC) ai segnali alimentari (p <0.016, corretto per confronti multipli).

Conclusioni:

Contrariamente agli studi precedenti, dimostriamo per la prima volta che il trattamento con liraglutide somministrato per un lungo periodo alle dosi più elevate approvate per l’obesità non altera le attivazioni cerebrali ai segnali alimentari. Un aumento controregolatorio dell’attivazione OFC legata alla ricompensa agli stimoli alimentari può essere osservato quando i dati di neuroimaging sono corretti per i cambiamenti di BMI, indicando cambiamenti nel SNC che potrebbero portare a più tardivo plateau della perdita di peso. Questi dati indirizzano verso ulteriori interventi che, attraverso l’influenza sul sistema di ricompensa del CNS, potrebbero condurre a vantaggi tangibili nell’invertire il fenomeno di plateau consentendo un’ulteriore perdita di peso.

ClinicalTrials.gov NCT02944500

Commento

Il raggiungimento di un plateau nella perdita di peso e la difficoltà nel mantenimento del peso perso rappresentano importanti fattori limitanti in corso di trattamenti per l’obesità (Hall KD, Kahan S; Med Clin North Am; 2018). Molti fattori sono stati chiamati in causa per spiegare il fenomeno, tra gli altri la riduzione del dispendio energetico a cui non corrisponde una riduzione dell’appetito o alterazione di segnali sui sistemi di gratificazione mesolimbica (Simon J et al. Obesity 2018). Lo studio di Farr e coll. suggerisce una strada per poter superare questa criticità attraverso l’utilizzo di GLP1-Ra, intravedendo una loro possibile azione sui meccanismi di gratificazione.

Nello studio, che valuta l’impatto di liraglutide sul SNC alla dose massima approvata per l’obesità, erano inclusi 20 partecipanti con BMI > 30 kg/m2, randomizzati a ricevere in una prima fase liraglutide o placebo e nella seconda fase, dopo 3 settimane, il trattamento opposto. Ciascuna fase prevedeva 5 settimane durante le quali la dose veniva progressivamente incrementata da 0,6 a 3 mg. Dopo il settimo giorno alla dose più alta venivano sottoposti a fMRI e a test neurocognitivi e con l’utilizzo di immagini di alimenti.

Dopo trattamento con liraglutide i pazienti perdevano più peso e miglioravano i parametri glicemici e lipidici. Ad una prima analisi non corretta, le attivazioni cerebrali alle immagini degli alimenti non risultavano alterate in risposta alla liraglutide rispetto al placebo. Tuttavia, quando i risultati venivano corretti per variazione di BMI o peso, liraglutide incrementava l’attivazione della corteccia orbitofrontale destra (OFC) dopo stimolo con alimenti rispetto allo stimolo con immagini senza alimenti. Poiché i pazienti trattati avevano perso circa il 3% del peso nelle settimane di trattamento rispetto al placebo, gli autori ipotizzano una risposta controregolatoria volta a ritardare il plateau della perdita di peso. Inoltre, un altro dato interessante, era l’effetto di incremento dello Stop Signal Task (SST), che indica la capacità del soggetto di interrompersi durante un’azione come per esempio quella di mangiare cibi calorici e che è risultata alterata nell’obesità (Bartholdy S, 2016).

Benchè sia limitato dal ridotto numero di soggetti e dal ridotto periodo di trattamento con il farmaco, questo lavoro rappresenta un’apertura verso nuovi studi volti ad esplorare l’effetto dei GLP-1 Ra sui meccanismi centrali di gratificazione e sui meccanismi che influenzano l’inevitabile plateau della riduzione del peso in corso di trattamento farmacologico.

A cura di

Stefania Camastra