Liraglutide modula l’appetito ed il peso corporeo attraverso i neuroni glutamatergici che esprimono il recettore del glucagon-like peptide 1

Premesse

Gli agonisti del recettore del glucagon-like peptide 1 (GLP-1R) sono stati approvati dalla Food and Drug
Administration degli U.S.A. come farmaci per la riduzione del peso corporeo. Nonostante il loro ampio utilizzo, i
siti di azione attraverso i quali gli agonisti del GLP-1R (GLP-1RA) influenzano l’appetito ed il peso corporeo non
sono del tutto noti.

Scopo dello studio

In questo studio si è determinato se i GLP-1Rs presenti nei neuroni GABAergici o
glutamatergici siano necessari per gli effetti rapidi o prolungati del GLP-1RA liraglutide sull’assunzione del cibo,
la patologia viscerale, il peso corporeo e l’attivazione della rete neurale.

Risultati

Gli autori dimostrano che i topi deprivati dei GLP-1Rs nei neuroni GABAergici che esprimono vesicular
GABA transporter (vGAT) rispondono allo stesso modo dei controlli, mentre la delezione dei GLP-1Rs nei neuroni
glutamatergici che esprimono il vesicular glutamate transporter (vGlut2) risulta nella soppressione dell’effetto
del liraglutide sulla riduzione del peso corporeo e sulla patologia viscerale, oltre alla forte attenuazione
dell’azione inibitoria sull’assunzione del cibo. La delezione dei GLP-1Rs dai neuroni glutamatergici, inoltre, risulta
nell’abolizione completa dell’attivazione del network neurale indotta dalla somministrazione di liralgutide.

Conclusioni

Conclusioni. I risultati di questo studio suggeriscono che liraglutide attivi una rete neurale che comprende diverse
aree cerebrali, che comprendono sia i neuroni GABAergici, sia quelli glutamatergici, per mediare i propri effetti
fisiologici. Inoltre, liraglutide agisce sui neuroni che esprimono i GLP-1Rs esclusivamente sui neuroni
glutamatergici positivi per vGlut-2 per attivare circuiti neurali specifici, indurre la patologia viscerale, ridurre
l’assunzione del cibo ed il peso corporeo a breve ed a lungo termine. Al contrario, i neuroni GABAergici che
esprimono vGAT non sono coinvolti in questi effetti. Pertanto, i neuroni dell’area postrema (AP) e del nucleo
parabrachiale (PBN) potrebbero essere dei bersagli importanti attraverso i quali liraglutide, somministrato per
via periferica, attiva il sistema nervoso centrale. La comprensione dei meccanismi neurali attraverso i quali
liraglutide esercita i propri effetti positivi può servire non soltanto per individuare i meccanismi di azione, ma
anche per svelare quei componenti dei circuiti neurali che potrebbero essere sfruttati per terapie più efficienti
per ridurre il peso corporeo.

Adams JM, Pei H, Sandoval DA, Seeley RJ, Chang RB, Liberles SD, Olson DP.Liraglutide Modulates Appetite and
Body Weight Through Glucagon-Like Peptide 1 Receptor-Expressing Glutamatergic Neurons. Diabetes. 2018
Aug;67(8):1538-1548. doi: 10.2337/db17-1385.