L’interazione tra sistema nervoso simpatico ed enteroendocrino (cellule L intestinali) regola il rilascio di GLP-1 endogeno, la modalità di utilizzo di glucosio a livello centrale e le funzioni cognitive.

Background: Le conseguenze di una mancata regolazione dei livelli ematici di glucosio sia a livello centrale che periferico sono ad oggi note (1, 2) e patologie come il diabete di tipo 2, l’ obesità e comorbidità metaboliche ad essa associate possono essere correlate ad un deterioramento cognitivo fino a patologie neurodegenerative quali Alzheimer e Parkinson (3).
Assistiamo ad oggi ad una nuova era della terapia farmacologica per il diabete e l’obesità grazie all’utilizzo di farmaci agonisti per il recettore del Glucagon-like peptide-1 (GLP-1R) e per il recettore del Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIPR), farmaci in grado di controllare l’omeostasi glucidica, ma anche di indurre una serie di effetti benefici sui pazienti in cura, fino al miglioramento di deficit cognitivi in soggetti affetti da patologie neurodegenerative (4).
Risulta quindi quantomai necessaria la conoscenza intima dei meccanismi biologici coinvolti nella secrezione endogena di queste molecole e degli effetti della loro azione su tutti gli organi target.
In questo manoscritto, gli autori approfondiscono i meccanismi alla base del crosstalk tra periferia e sistema nervoso e di regolazione del rilascio di GLP-1 endogeno da parte delle cellule intestinali endocrine.

Obiettivi: Il lavoro ha come principale obiettivo quello di caratterizzare la modalità di secrezione di GLP-1 endogeno da parte delle cellule L del colon e la sua modulazione ad opera del sistema nervoso autonomo simpatico.

Risultati: In primo luogo viene dimostrata con studi di immunofluorescenza e 3D-imaging la vicinanza spaziale di fibre noradrenergiche (TH⁺) e cellule L che producono GLP-1 (GLP-1⁺) sia nell’ileo che nel colon di topo e in campioni umani.

Studi di Calcium-imaging in vivo su topi transgenici ThCreERT2; Ai162 vengono quindi utilizzati per studiare il ruolo del sistema nervoso simpatico sulla secrezione di GLP-1 e si evidenzia come questo in particolare ne inibisca la secrezione ad opera delle cellule L intestinali.
Utilizzando diversi modelli transgenici e rimozioni chirurgiche si dimostra inoltre come i nervi simpatici mesenterici siano i responsabili della soppressione di secrezione di GLP-1 e quindi abbiano indirettamente un ruolo nel controllo della concentrazione di glucosio nel sangue.
Tecniche optogenetiche e utilizzo di adenovirus rivelano che l’azione si svolge attraverso recettori adrenergici, in particolare Adra2a, presenti sulle cellule L intestinali.
Questo risultato viene quindi utilizzato per lo sviluppo di modelli KO selettivi per Adra2a solo su cellule intestinali epiteliali (VilCRE; Adra2a ^fl/fl), animali transgenici in cui effettivamente si conferma un aumento di secrezione di GLP-1 endogeno bloccando l’azione del sistema simpatico, con conseguente diminuzione dei livelli postprandiali di glucosio nel sangue.
Un raffinato studio molecolare individua inoltre il signalling coinvolto nella soppressione di rilascio di GPL-1, che avviene mediante inibizione della fosforilazione di calcium/calmodulin-dependent protein kinase II(CaMKII) nelle cellule L intestinali.
Definito quindi il meccanismo molecolare, lo stimolo nervoso e le cellule coinvolte nel rilascio, lo studio si concentra successivamente sul ruolo del GLP-1 endogeno circolante sulle funzioni cognitive.
L’ipotesi è che il sistema nervoso simpatico agisca sulle cellule L intestinali inibendo il rilascio di GLP-1 circolante, aumentando conseguentemente il glucosio ematico disponibile a livello periferico, a discapito del glucosio rilasciato a livello centrale.
Vengono valutati in primo luogo nei modelli KO selettivi per Adra2a su cellule intestinali (VilCRE; Adra2a ^fl/f) i meccanismi di uptake del glucosio a livello centrale e l’espressione dei principali trasportatori del glucosio (GLUT1 e GLUT3). In questi modelli, archetipo di un sistema nervoso autonomo non funzionante sulle cellule L, aumenta l’uptake del glucosio nel cervello e le attività metaboliche ad esso correlate. Inoltre, questi modelli murini hanno migliori performances in test in grado di valutare la memoria spaziale a breve e lungo termine (test comportamentali quali il Morris water maze test e Y-maze task).

In ultimo, con esperimenti atti ad esaminare il grado di perfusione vascolare e la saturazione dell’ ossigeno nel cervello, si evidenzia un potenziale meccanismo d’ azione del signalling del GLP-1 a livello centrale, in grado di migliorare le performance cognitive, attraverso fenomeni di vasodilatazione, in linea con studi precedenti che evidenziano come agonisti di GLP-1R e GIPR possano avere benefici di natura cardiovascolare (5).

Conclusioni: Si può quindi concludere che il sistema nervoso simpatico regola la secrezione di  GLP-1 ad opera delle cellule L intestinali sia in modelli murini che nell’uomo.
In particolare, l’ inibizione della secrezione di GLP-1 endogeno ad opera del sistema simpatico ha come conseguenza uno squilibrio nella ripartizione del glucosio disponibile, con livelli elevati in circolo per la periferia, e quindi una condizione di iperglicemia, e ridotti a livello centrale, con associati possibili deficit cognitivi.

Commento: In questo lavoro, viene descritta una interazione tra sistema nervoso simpatico e cellule enteroendocrine L del colon, secernenti il GLP-1.
In particolare, l’attivazione del sistema nervoso autonomo tramite fibre simpatiche e recettori Adr2a sulle cellule intestinali, regola negativamente il rilascio di GLP-1 nel sangue, inducendo quindi una condizione di iperglicemia in concomitanza con una riduzione di uptake di glucosio al cervello.

I risultati ottenuti sostengono ulteriormente l’importanza dell’asse intestino-cervello, non solo nel controllo dell’omeostasi glucidica e degli aspetti patologici associati al diabete di tipo 2, ma anche nella regolazione di aspetti cognitivi.
L’aspetto più stimolante, da un punto di vista farmacologico, è sicuramente legato ad un possibile approccio terapeutico diretto sulla modulazione del rilascio di  GLP-1 endogeno ad opera dell’unità neuro-endocrina a livello intestinale e sul possibile ruolo del GLP-1 come ormone neuroprotettivo, con risvolti sulle funzioni cognitive e le patologie neurodegenerative.
Spunti di riflessione scaturiscono ovviamente dai risultati. A livello centrale, è noto un effetto neuroprotettivo del GLP-1 e anche l’esistenza di una sottopopolazione di neuroni del Nucleo del tratto solitario (NTS) che producono GLP-1 e proiettano all’ ipotalamo e numerose altre sedi, in cui è presente una elevata quantità di recettore (6). Quali siano le sedi in cui si ha un effetto maggiore e quale l’effetto di questo GLP-1 prodotto in sede centrale, sono aspetti ancora solo parzialmente noti. La distribuzione dei recettori a livello centrale è ampia e molte sono le sedi non raggiungibili attraverso vie di accesso note, come gli organi circumventricolari (area postrema, per esempio). Ci sono ancora quindi aspetti poco noti, che riguardano le azioni del GLP-1 a livello centrale e che dovrebbero essere approfonditi, alla luce della sua importanza terapeutica attuale. L’effetto della modulazione del rilascio di GLP-1 endogeno a livello intestinale potrebbe inoltre avere altri stimolanti risvolti terapeutici; infatti queste cellule secernono in circolo altre molecole con effetto anoressizzante, come peptide YY e neurotensina (7). L’ipotesi di una stimolazione del rilascio di GLP-1 endogeno come approccio terapeutico dovrebbe però tener conto della bassa concentrazione a cui viene prodotto il peptide a livello intestinale e dall’alto tasso di degradazione, motivi per i quali solo un 10% di GLP-1 raggiunge effettivamente il pancreas, mentre la sua principale azione si esplica a livello centrale (8). Una delle principali azioni fisiologiche del GLP-1 endogeno è infatti  quella di segnalare l’abbondanza di macronutrienti a seguito di un pasto al cervello, riducendo l’appetito e limitando la secrezione e la motilità nel tratto gastrointestinale. Date le notevoli riserve di GLP-1 endogeno, la mobilitazione farmacologica di queste riserve ha un potenziale terapeutico come alternativa all’attuale trattamento basato su agonisti e potrebbe potenzialmente rivelarsi efficace, poiché accompagnata dalla co-secrezione di altri ormoni anoressizzanti e/o poiché si tratta di un meccanismo fisiologico. Questo tuttavia richiede una conoscenza molto approfondita dei meccanismi fisiologici a valle e a monte del rilascio di GLP-1 e dei molteplici effetti centrali e periferici di questo potente “neuro-ormone”.

Referenze e letture:

• Choi JH, Kim MS. Homeostatic Regulation of Glucose Metabolism by the Central Nervous System. Endocrinol Metab (Seoul). 2022 Feb;37(1):9-25.
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Ren W, Chen J, Wang W, Li Q, Yin X, Zhuang G, Zhou H, Zeng W.

Sympathetic nerve-enteroendocrine L cell communication modulates GLP-1 release, brain glucose utilization, and cognitive function.

Neuron. 2024 Jan 11: S0896-6273(23)00971-6. doi: 10.1016/j.neuron.2023.12.012.