L’infiammazione del grasso viscerale e la conseguente embolia grassosa possono causare le complicanze polmonari nei soggetti affetti da COVID-19.

L’infiammazione del grasso viscerale e la conseguente embolia grassosa possono causare le complicanze polmonari nei soggetti affetti da COVID-19.

Il principio fondamentale che guida la prevenzione e la cura delle malattie consiste nell’identificare il meccanismo o i meccanismi fisiopatologici indotti dalla noxa patogena. Anche se ampiamente studiato, non è stato ancora definito in maniera conclusiva cosa esattamente causi il coronavirus SARS-CoV-2 nei vari organi del nostro organismo. L’equipe guidata dal Prof. Saverio Cinti dell’Università Politecnica delle Marche (UNIVPM) ha pubblicato uno studio che dimostra che un importante evento patologico è la distruzione delle cellule adipose, soprattutto del grasso viscerale, con conseguente passaggio di emboli grassosi nel sangue e loro distribuzione a livello di molteplici organi. Tali emboli, in particolare, sarebbero responsabili della formazione di strutture membranose (membrane ialine) nel polmone, con una conseguente grave disfunzione respiratoria. Lo studio — che ha visto la partecipazione di diversi gruppi di ricerca dell’UNIVPM (Medicina Legale, Patologia Sperimentale e Microbiologia), dell’Università degli Studi di Milano (Farmacologia Medica) e dell’Università Côte d’Azur di Nizza — è stato condotto su reperti autoptici di 19 soggetti deceduti per COVID-19 e 23 soggetti, clinicamente paragonabili ma deceduti per altre cause.

Lo studio è l’estensione e l’approfondimento di un’osservazione precedente — pubblicata nel 2020 come dato preliminare e ipotesi sulla stessa rivista (International Journal of Obesity) — sulla presenza di embolie grassose nelle biopsie polmonari di due soggetti morti in seguito alle complicanze da COVID-19. Il presente studio non solo conferma l’embolia grassosa polmonare nel 100% dei soggetti COVID-19 osservati, ma descrive anche gli aspetti di transizione tra i lipidi e le membrane ialine. Queste ultime sono strutture membranose che si dispongono nell’interfaccia tra aria e sangue dei polmoni, impedendo gli scambi gassosi. A causa della rilevante importanza patogenetica, la loro natura è stata ampiamente indagata finora senza successo. I risultati del nuovo lavoro dimostrano la loro natura lipidica mentre le fasi di transizione, che sono state evidenziate per la prima volta in questo lavoro, non fanno che rafforzare ancora di più l’ipotesi di una loro origine dagli emboli grassosi stessi.

L’osservazione consente di avanzare una possibile spiegazione dei meccanismi che determinano l’evento embolico. È noto, infatti, che i soggetti con obesità — e particolarmente quelli con obesità viscerale — vanno incontro a una prognosi peggiore se affetti da COVID-19. Il grasso dei soggetti con obesità è infiammato, processo innescato dalla morte degli adipociti. Queste cellule, infatti, sottoposte alla richiesta di immagazzinare sempre più grassi, via via si ingrandiscono andando incontro a stress, morte (piroptosi) e disgregazione. Gli adipociti deteriorati e i loro frammenti vengono eliminati dai macrofagi (cellule infiammatorie immunitarie), vere cellule spazzino. Gli adipociti del grasso viscerale sono più suscettibili a questi fenomeni di degradazione; pertanto, tale deposito nei soggetti con obesità è particolarmente infiammato e pieno di cellule morte. Gli studiosi hanno dimostrato in questo lavoro che le cellule adipose umane, infettate in vitro dal virus SARS-CoV-2, muoiono rilasciando nell’ambiente extracellulare il loro contenuto lipidico. Ciò spiega perché il grasso viscerale dei soggetti COVID-19 è ancora più infiammato, con un numero doppio di macrofagi rispetto ai soggetti non-COVID-19. Il sangue venoso da questo grasso, con il suo contenuto di emboli grassosi, raggiunge i polmoni dopo aver attraversato il fegato. Coerentemente, lo studio mostra anche che, nei pazienti con obesità e infezione COVID-19, il fegato presenta importanti segni di embolia grassosa.

Val la pena ricordare, infine, un risultato del tutto inaspettato di questo studio. E’ la prima volta, infatti, che si sono osservano segni di embolia grassosa polmonare nei soggetti con obesità in assenza di infezione (anche se in maniera significativamente meno frequente rispetto ai soggetti infettati). La contemporanea assenza di membrane ialine in questi soggetti sottolinea l’importanza del virus nel parenchima polmonare (come identificato mediante il microscopio elettronico in questo studio) come motore della formazione di tali aggregati patogeneticamente rilevanti per l’innesco dei danni polmonari e dei sintomi della malattia, che portano, nei casi più gravi, all’intubazione del paziente.

In sintesi, lo studio fornisce una spiegazione non solo della maggiore predisposizione dei soggetti con obesità a sviluppare quadri clinici particolarmente gravi in corso di infezione da SARS-CoV-2, ma, più in generale, del grave quadro polmonare — con alterazioni morfo-funzionali acute e bilaterali — che insorgono in questi pazienti. I ricercatori sono convinti che queste osservazioni potrebbero avere importanti ripercussioni, sia diagnostiche che terapeutiche, anche nei soggetti normopeso con COVID-19 e in quelli con obesità senza infezione.

ENGLISH
PRESS RELEASE

Inflammation of visceral fat and the resulting fat embolism may cause pulmonary complications in patients affected by COVID-19.

The fundamental principle that guides the prevention and treatment of diseases consists in identifying the pathophysiological mechanism or mechanisms induced by pathogenic noxa. Although defined extensively studied, it has not yet been conclusively what exactly causes the SARS-CoV-2 coronavirus in the various organs of our body. The team led by Prof. Saverio Cinti of the Polytechnic University of Marche (UNIVPM) has published a study that shows that an important pathological event is the destruction of adipose cells, especially visceral fat, with consequent passage of fatty emboli in the blood and their distribution at the level of multiple organs. These emboli would be responsible for the formation of membranous structures (hyaline membranes) in the lung, resulting in a severe respiratory syndrome. The study – in collaboration with various research groups of the UNIVPM (Legal Medicine, Experimental Pathology and Microbiology), of the University of Milan (Medical Pharmacology) and of the Côte d’Azur University of Nice – was based on autopsy findings of 19 subjects who died from COVID-19 and 23 subjects, clinically comparable but died from other causes.

The study is the extension of a previous observation – published in 2020 as a preliminary data and hypothesis in the same journal (International Journal of Obesity) – on the presence of fat embolisms in the lung biopsies of two subjects who died following complications from COVID-19. The present study not only confirms pulmonary fat embolism in 100% of COVID-19 subjects observed, but also describes the transition aspects between lipids and hyaline membranes. The latter are membranous structures that are arranged at the interface between the air and blood of the lungs, preventing gaseous exchanges. Due to their significant pathogenetic importance, their nature has been extensively investigated so far without success. The results of the new work demonstrate their lipid nature while the transition phases, which were highlighted for the first time in this work, further strengthen the hypothesis of their origin from the fat emboli themselves.

These data allow to advance a possible explanation of the mechanisms that determine the embolic event. In fact, it is known that subjects with obesity – and particularly those with visceral obesity – face a worse prognosis if they suffer from COVID-19. The fat of people with obesity is inflamed, a process triggered by the death of adipocytes. These cells, in fact, subjected to the request to store more and more fat, gradually grow larger, undergoing stress, death (pyroptosis) and disintegration. The deteriorated adipocytes and their fragments are eliminated by macrophages (immune inflammatory cells), real scavenger cells. The adipocytes of visceral fat are more susceptible to these phenomena of degradation; therefore, this deposit in people with obesity is particularly inflamed and full of dead cells. The authors have shown in this work that human fat cells, infected in vitro by the SARS-CoV-2 virus, die by releasing their lipid content into the extracellular environment. This explains why the visceral fat of COVID-19 subjects is even more inflamed, with twice the number of macrophages than non-COVID-19 subjects. The venous blood from this fat, with its fat emboli content, reaches the lungs after passing through the liver. Consistently, the study also shows that, in patients with obesity and COVID-19 infection, the liver exhibits important signs of fat embolism.

Finally, it is worth mentioning a completely unexpected result of this study. In fact, it is the first time that signs of pulmonary fat embolism have been observed in subjects with obesity in the absence of infection (although significantly less frequently than in infected subjects). The simultaneous absence of hyaline membranes in these subjects underlines the importance of the virus in the lung parenchyma (as identified by the electron microscope in this study) as the driving force behind the formation of these pathogenetically relevant aggregates for the triggering of lung damage and disease symptoms, which lead, in severe cases, to patient endotracheal intubation.

In summary, the study provides an explanation not only of the greater predisposition of subjects with obesity to develop particularly severe clinical pictures during SARS-CoV-2 infection, but, more generally, of the severe pulmonary picture with morpho-functional alterations – acute and bilateral – occurring in these patients. The researchers are convinced that these observations could have important diagnostic and therapeutic consequences, even in normal weight subjects with COVID-19 and in those with obesity without infection.

Visceral Fat Inflammation and Fat Embolism are associated with Lung’s Lipidic Hyaline Membranes in subjects with COVID-19

 Georgia Colleluori^1,*, Laura Graciotti^2,4*, Mauro Pesaresi³, Angelica Di Vincenzo¹, Jessica Perugini¹, Eleonora Di Mercurio¹, Sara Caucci⁴, Patrizia Bagnarelli⁴, Cristina M. Zingaretti¹, Enzo Nisoli⁵, Stefano Menzo⁴, Adriano Tagliabracci³, Annie Ladoux⁶, Christian Dani⁶,  Antonio Giordano¹ and Saverio Cinti¹

¹ Center for the Study of Obesity, Department of Experimental and Clinical Medicine, Marche Polytechnic University, via Tronto 10A, Ancona, Italy

² Section of Experimental Pathology, Department of Clinical and Molecular Sciences, Marche Polytechnic University, via Tronto 10A, Ancona, Italy

³ Section of Legal Medicine, Department of Bioscience and Public Health, Marche Polytechnic University, via Tronto 10A, Ancona, Italy

⁴ Section of Microbiology, Department of Bioscience and Public Health, Marche Polytechnic University, via Tronto 10A, Ancona, Italy

⁵ Center for Study and Research on Obesity, Department of Medical Biotechnology and Translational Medicine, University of Milan, via Vanvitelli 32, Milan, Italy

⁶ Université Côte d’Azur, CNRS, Inserm, iBV, Faculté de Médecine, 06107 Nice Cedex 2, France

^*Authors contributed equally

International Journal of Obesity