L’esposizione cutanea alla luce ultravioletta innesca comportamenti di ricerca del cibo nel maschio

Abstract tradotto
Il dimorfismo sessuale è responsabile di profonde differenze metaboliche con implicazioni a livello di salute e di comportamento. Non è noto se maschi e femmine reagiscano in modo diverso a fattori ambientali quali l’esposizione agli ultravioletti solari (UV). Qui mostriamo che l’esposizione solare induce comportamenti di ricerca del cibo, aumento dell’introito calorico nell’uomo ma non nella donna, utilizzando evidenze epidemiologiche raccolte durante il corso dell’anno per ca. 3000 individui. Nel topo l’esposizione UVB induce l’aumento dei comportamenti di ricerca del cibo, dell’assunzione di cibo e l’aumento del peso corporeo, con dimorfismo sessuale orientato al sesso maschile. Nei soggetti di sesso maschile sia umani che murini, l’aumento dell’appetito correla con elevati livelli di ghrelina circolante. In modo specifico, l’irradiazione con UVB induce l’attivazione trascrizionale della ghrelina negli adipociti cutanei, mentre nel topo il knock-out condizionale di p53 abolisce gli aumenti dell’espressione di ghrelina indotta da UVB e del comportamento di ricerca del cibo. Nelle femmine, gli estrogeni interferiscono con l’interazione p-53-cromatina sul promotore della ghrelina, così bloccando la ghrelina ed i comportamenti di ricerca del cibo in risposta all’esposizione a UVB. Questi risultati identificano la cute quale importante mediatore dell’omeostasi energetica e possono portare a opportunità terapeutiche per trattamenti differenziati per sesso delle patologie con base endocrina.
Commento
Domandando a chi si occupa di metabolismo energetico e dei relativi meccanismi molecolari quali siano i principali fattori ed organi coinvolti, difficilmente sentirà nominare, anche in un elenco esteso, la luce solare e la cute.
E’ vero che recenti evidenze mostrano un’interazione tra pathways del metabolismo energetico e vitamina D, e quindi esposizione solare (Bennour et al. Obes Rev. 2022). Si tratta di fenomeni potenzialmente rilevanti, e diversi studi mostrano, infatti, come bassi livelli di vitamina D correlino con obesità e sindrome metabolica. Si tratta però di associazioni nelle quali tuttavia il rapporto causa-effetto è ancora dibattuto, e va rilevato che la somministrazione di vitamina D in alcuni trials non si è dimostrata utile nel contrastare l’obesità e le relative alterazioni metaboliche. Ulteriori indicazioni emergono dagli studi sperimentali, che forniscono evidenze di una mediazione da parte della vitamina D dell’infiammazione, in particolar modo in sede di tessuto adiposo, con potenziali conseguenze sul metabolismo lipidico e le dimensioni adipocitarie. Nel complesso questi dati, pur introducendo l’esposizione solare e la cute tra i fattori ed i tessuti che possono indirettamente modulare il metabolismo energetico, certamente non permettono di classificarli tra i principali mediatori dell’omeostasi energetica.
Per la prima volta un tale ruolo viene invece fortemente supportato dai risultati del presente studio, pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature Metabolism, sia mediante analisi epidemiologica, sia con approfondimenti molecolari in modelli animali. I ricercatori dimostrano infatti come l’introito calorico, in soggetti di sesso maschile, segua in modo accurato l’esposizione alla radiazione solare, con un aumento dello stesso nei mesi estivi. Inoltre, l’analisi proteomica delle proteine plasmatiche mostra come l’esposizione ad una dose fissa di radiazione ultravioletta induca una importante variazione dei rapporti di espressione delle varie categorie funzionali proteiche, con marcato coinvolgimento delle proteine legate al metabolismo, in particolar modo lipidico.
Tali osservazioni sono state replicate in modo pressoché analogo anche in un modello murino, suggerendo l’esistenza di un meccanismo di modulazione energetica mediato dalla cute e conservato filogeneticamente. In aggiunta, nel topo si osserva un ulteriore dato molto interessante, relativo all’aumento, stimolato da esposizione alla luce ultravioletta, dei comportamenti di ricerca del cibo, pur in assenza di variazione del metabolismo basale. I ricercatori hanno quindi confermato anche nell’uomo, mediante questionari validati, l’aumento dell’appetito dopo esposizione a UVB.
Ulteriori importanti esperimenti condotti nel modello animale, corroborati da osservazioni concordanti nell’uomo, hanno quindi permesso di investigare i potenziali meccanismi molecolari coinvolti, focalizzandosi sull’ormone ghrelina acilata, un ormone metabolico principalmente secreto dallo stomaco in condizioni di digiuno in grado di indurre effetti metabolici a livello periferico ma soprattutto di aumentare l’appettito a livello centrale, in un meccanismo mediato a feedback negativo da leptina ed insulina. In breve, tali esperimenti, condotti anche mediate modelli murini knock-out, hanno dimostrato che la radiazione UVB induce direttamente la produzione e la secrezione di ghrelina da parte degli adipociti cutanei. Tale processo è regolato dal fattore di trascrizione p53, ed il blocco di tale meccanismo è in grado di cancellare l’aumento di appetito indotto dall’esposizione ai raggi ultravioletti. Ed è proprio a questo livello che trova spiegazione la differenza di genere osservata: gli autori dimostrano come gli estrogeni siano infatti proprio in grado di inibire l’attivazione trascrizionale della ghrelina ad opera di p53.
Il presente è certamente un lavoro molto articolato e tecnicamente anche complesso ma che ha l’indubbio pregio di descrivere in modo decisamente chiaro e convincente una storia nuova e potenzialmente clinicamente rilevante: nell’uomo, l’aumento di introito calorico nei mesi di maggior esposizione solare è tutt’altro che trascurabile, essendo del 15-20% maggiore di quello dei mesi invernali. Ha poi inoltre l’indubbio pregio di indagare e contribuire a definire la rilevanza di diversi fattori spesso considerati marginali. Oltre a dimostrare per la prima volta un importante ruolo della cute nel metabolismo energetico sistemico, lo individua ed approfondisce un trait d’union tra meccanismi metabolici e del comportamento, fornendo un ulteriore importante tassello nella conoscenza delle articolate funzioni dell’ormone ghrelina. Inoltre contribuisce con nuove conoscenze alla differenza di genere in ambito metabolico nutrizionale. Il lavoro di Parikh et al., quindi, se da un lato aggiunge ulteriore complessità (ma anche la spiega!), dall’altro indica chiaramente nuovi importanti temi e meccanismi con rilevanti potenzialità in ambito scientifico, diagnostico, terapeutico e della medicina di precisione in generale.

Estremi bibliografici
Parikh S., et al.,
Food-seeking behavior is triggered by skin ultraviolet exposure in males
Nat Metab. 2022 Jul;4(7):883-900. doi: 10.1038/s42255-022-00587-9
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35817855/