L’attività della ghrelina quale regolatore della lipolisi è alterata dalla dieta grassa e non viene ristabilita dall’esercizio fisico

La ghrelina viene rilasciata dallo stomaco come segnale anticipatorio rispetto a un pasto ed i suoi livelli decrescono immediatamente dopo. Studi precedenti hanno mostrato che sia la ghrelina acilata (AG) sia quella non-acilata (UnAG) riducono, nel tessuto adiposo bianco (WAT) di ratto ex vivo, la lipolisi stimolata tramite attivazione dei recettori adrenergici. Abbiamo investigato se l’assunzione acuta o cronica di dieta grassa (HFD) fosse in grado di alterare la capacità della ghrelina di regolare la lipolisi nel tessuto adiposo, e se questa alterazione potesse essere recuperata con l’esercizio fisico. Dopo 5 giorni (5g) di HFD, o 6 settimane (6s) di HFD (60% kcal da grassi) con o senza esercizio fisico, dai ratti anestetizzati sono stati prelevati campioni di WAT inguinale e retroperitoneale da destinare alla coltura organotissutale adiposa. I campioni sono stati trattati con 1 μM CL 316,243 (CL; controllo lipolitico), 1 μM CL+150 ng/ml AG o 1 μM CL+150 ng/ml UnAG. I media di incubazione ed i tessuti sono quindi stati raccolti dopo due ore. Mediante test calorimetrici si è quantificata la concentrazione nei media del glicerolo e degli acidi grassi liberi (FFA). Il western blot è stato utilizzato per determinare il contenuto proteico degli enzimi lipolitici e del recettore per la ghrelina in entrambi i depositi. La stimolazione della lipolisi da CL risultava nell’aumento rispetto al controllo delle concentrazioni di glicerolo (p < 0.0001) e FFA (p < 0.0001) nei media. La AG diminuiva il rilascio di glicerolo stimolato da CL nel WAT inguinale dei ratti a dieta a basso contenuto lipidico (LFD; p = 0.0097). Ne AG ne UnAG attenuavano la lipolisi nel tessuto adiposo degli animali a dieta grassa per 5g o 6s, e l’esercizio non era in grado di recuperare l’azione antilipolitica della ghrelina negli animali HFD dopo 6s. Complessivamente, questo studio dimostra che il consumo di dieta grassa compromette l’abilità della ghrelina di regolare la lipolisi nel tessuto adiposo.

Commento

Gli ormoni del sistema ghrelina, ovvero le sue forme acilata e non acilata, stanno emergendo sempre più come un importanti modulatori metabolici, dagli effetti articolati e complessi. Le ghreline, infatti, non solo hanno effetti differenziali sull’appetito e sull’introito calorico, ma svolgono un ruolo anche diretto nella regolazione del metabolismo energetico di numerosi tessuti periferici. Tuttavia, mentre tali effetti sono almeno in parte caratterizzati nel tessuto muscolare scheletrico e nel fegato, poche informazioni sono disponibili relativamente al ruolo delle forme di ghrelina nel tessuto adiposo.

Vi sono, tuttavia, limitate indicazioni che tale ruolo potrebbe essere rilevante, e con potenziali ripercussioni cliniche. Da un lato, alti livelli di ghrelina acilata si associano all’aumento della massa grassa, mediante stimolazione dell’appetito e conseguente aumento dell’introito calorico. Dall’altro Zhang et al. mostrarono come l’overespressione indotta di ghrelina non acilata riduca lo sviluppo del tessuto adiposo bianco (Zhang et al., Endocrinology 2008), con importante resistenza all’induzione dell’obesità e delle relative complicanze metaboliche, in presenza di somministrazione di dieta ad elevato contenuto lipidico nel ratto. A risultati si affiancano altri dati sperimentali (Muccioli et al. Eur J Pharmacol 2004) che invece indicano come entrambe le forme di ghrelina, ed in maniera più marcata proprio la non acilata, siano in grado di ridurre la lipolisi da stimolazione adrenergica nel tessuto adiposo bianco ex vivo. Recentemente tali effetti sono stati confermati in vitro, ma non in vivo (Cervone et al., Adypocyte 2019).

A queste prime osservazioni, in questo lavoro Hucik e colleghi aggiungono un interessante tassello che ulteriormente caratterizza per le ghreline quali importanti modulatori del metabolismo adipocitario. In particolare i loro risultati mostrano mediante esperimenti ex vivo come la riduzione della lipolisi adreno-mediata indotta dalla ghrelina non si verifichi in presenza di dieta ipercalorica ed iperlipidica. Inoltre mostrano come in campioni di tessuto adiposi di animali con obesità indotta, anche l’attività fisica non recuperi l’azione antilipolitica della ghrelina, se non nelle fasi iniziali. Da un lato, questi dati confermano che le ghreline modulano la lipolisi ma suggeriscono anche che tale effetto sia almeno in parte mediato da interazioni complesse con altri mediatori e processi. Altresì, il ridotto sviluppo di obesità osservato in presenza di elevate concentrazioni di ghrelina non acilata osservato in vivo da altri autori, appare quindi essere mediato almeno in parte dall’attivazione di altri meccanismi.

Complessivamente questi primi dati dimostrano che il sistema ghrelina ha sicuramente un profondo impatto sulla regolazione del metabolismo del tessuto adiposo ma anche che sono certamente necessari ulteriori studi a livello molecolare per caratterizzare un ruolo che appare multi sfaccettato e che verosimilmente insiste a più livelli sul complesso network di interazioni e cascate di segnale coinvolte nel metabolismo energetico adipocitario. In particolare riguardo ulteriori ricerche dovrebbero approfondire l’eventuale impatto sulla funzione mitocondriale, sul signalling insulinico, sullo stato redox, sull’infiammazione, sulla lipogenesi, sullo storage lipidico e sull’espansione adipocitaria. Una definizione precisa del ruolo delle ghreline nel metabolismo adipocitario potrebbe quindi contribuire ad identificare nuovi potenziali marcatori diagnostici e target terapeutici di rilevanza obesiologica.

Estremi bibliografici

Hucik B, Lovell AJ, Hoecht EM, Cervone DT, Mutch DM, Dyck DJ.

Regulation of adipose tissue lipolysis by ghrelin is impaired with high-fat diet feeding and is not restored with exercise

Adipocyte. 2021 Dec;10(1):338-349doi: 10.1080/21623945.2021.1945787

Link Pubmed

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34224298/