La somministrazione orale di Blautia wexlerae migliora l’obesità e il diabete mellito di tipo 2 attraverso il rimodellamento del microbiota intestinale

Abstract
Il microbiota intestinale è un importante determinante di varie condizioni patologiche. In questo studio viene condotta un’analisi cross-sectional in una popolazione di adulti giapponesi e viene identificato il batterio genere Blautia, specie Blautia wexlerae, quale batterio commensale inversamente correlato all’obesità e al diabete di tipo 2. La somministrazione di Blautia wexlerae in un modello murino induce modifiche metaboliche ed ha effetti anti-infiammatori in grado di contrastare l’incremento di peso e le alterazioni del metabolismo glucidico indotte dalla dieta grassa. Gli effetti benefici del batterio Blautia wexlerae sono correlati ad uno specifico metabolismo degli aminoacidi, con aumento della produzione di S-adenosil-metionina, acetilcolina e L-ornitina, e dei carboidrati, con accumulo di amilopectina e aumento della produzione di succinato, lattato e acetato, e con la consensuale modifica della composizione dell’intera flora batterica intestinale.
In conclusione, i risultati dello studio mettono in luce specifici pathways regolatori del metabolismo dell’ospite e del microbiota intestinale che potrebbero fornire nuove strategie per approcci preventivi e terapeutici nell’ambito delle malattie metaboliche.

Commento
Dopo aver dimostrato delle relazioni tra microbiota intestinale e numerose condizioni patologiche, incluse obesità e diabete, oggi la ricerca di base che si occupa di microbiota intestinale ha l’obiettivo di fornire delle evidenze di causa-effetto, di individuare gli specifici batteri responsabili delle alterazioni, e meglio ancora, le molecole che tali batteri producono e che hanno un effetto bioattivo e protettivo nei confronti della patologia umana.
Questo studio fornisce nuove e robuste evidenze sul ruolo di uno specifico batterio, Blautia wexlerae, in grado di contrastare gli effetti metabolici ed infiammatori di una dieta grassa, ed individua poche molecole legate alla presenza di questo batterio, che avrebbero un’azione diretta sulle cellule adipose dell’ospite. La robustezza deriva dalla combinazione di diversi modelli di studio e di tecniche analitiche: 1) analisi osservazionale cross-sectional in adulti giapponesi (discovery cohort e validation cohort, N = 217 e 195 partecipanti, rispettivamente) per individuare i batteri inversamente associati ad obesità (definita come BMI > 25 kg/m2) e T2DM, 2) dimostrazione dell’efficacia terapeutica del batterio individuato attraverso la somministrazione in un modello murino di obesità indotta dalla dieta, e 3) studi in vitro per testare il ruolo molecolare dei metaboliti candidati su cellule adipose mature e pre-adipociti in differenziamento.

Gli autori dimostrano che l’effetto preventivo/terapeutico di Blautia wexlerae è legato a poche specifiche molecole legate al metabolismo degli aminoacidi e dei carboidrati. Questi dati potrebbero contribuire fortemente allo sviluppo di nuovi supplementi nutrizionali utili per il controllo del peso corporeo e della glicemia. Certamente questioni legate alla via di somministrazione, alla biodisponibilità, alla dose efficace, devono essere affrontate. Ad esempio, nel caso dell’ornitina, uno dei metaboliti più promettenti in questo studio, la somministrazione orale determina la sua completa conversione enzimatica in varie molecole legate al metabolismo degli aminoacidi e dell’urea, e la scomparsa della forma originaria. Tuttavia, pur senza la pretesa di fornire una lista di molecole utilizzabili tal quali, i risultati di questo studio aprono la strada allo sviluppo di nuovi prodotti e formulazioni ad hoc (ad esempio per aumentare la biodisponibilità della molecola bioattiva).
Così è successo recentemente per batterio Akkermansia muciniphila. Il batterio è stato studiato a lungo dal gruppo di P. Cani in Belgio che ne ha scoperto numerosi effetti benefici nella regolazione del metabolismo energetico (ripristina la funzione di barriera intestinale, induce una riduzione dell’infiammazione e un migliore controllo dell’accumulo di grasso, del metabolismo del glucosio e del dispendio energetico). Alla fine del 2021 l’EFSA ha accettato la domanda di autorizzazione per somministrazione di Akkermansia muciniphila come primo ‘next generation probiotic’.

Uno dei limiti e fonte di scetticismo nei confronti della ricerca di base volta allo studio della relazione tra microbiota intestinale e salute umana è l’eterogeneità dei risultati pubblicati.
In alcuni studi precedenti Blautia era già stata indicata come uno dei principali batteri coinvolti nella patofisiologia dell’obesità, anche se con risultati discordanti sul suo ruolo protettivo o nocivo. Le differenze osservate nella relazione tra abbondanza di specifici batteri e BMI possono essere legate all’eterogeneità delle popolazioni esaminate, in termini di genere, età, distribuzione etnica e geografica. È noto, infatti, che la composizione e la funzione dei batteri intestinali sono condizionate da fattori genetici e ambientali, in primo luogo la dieta. Pertanto, i risultati ottenuti dalla ricerca sul microbiota devono essere considerati in una strategia di medicina di precisione.

La storia di Akkermansia muciniphila indica che negli ultimi 10-15 anni la ricerca che ha puntato sul microbiota intestinale ha fatto grandi passi. Dieci anni fa le riviste più prestigiose pubblicavano i risultati di studi in grado di dimostrare il nesso causale tra la comunità batterica nel suo complesso e lo sviluppo di una determinata alterazione metabolica o patologia, oggi è possibile identificare lo specifico batterio e un piccolo set di molecole che sono in grado di prevenire lo sviluppo di tale patologia.
Con un po’ di ottimismo possiamo sperare che lo sviluppo di nuovi farmaci o supplementi nutrizionale, personalizzati, che agiscono attraverso la modifica del microbiota intestinale sia vicino.

Hosomi K et al., Oral administration of Blautia wexlerae ameliorates obesity and type 2 diabetes via metabolic remodeling of the gut microbiota. Nat Commun. 2022 18;13(1):4477