La chirurgia bariatrica, attraverso effetti benefici sui meccanismi sottostanti, migliora il rischio metabolico cardiorenale ed epatico in una media di dieci anni di osservazione: uno studio longitudinale e uno caso-controllo 

Background:
La chirurgia bariatrica e metabolica (CBM) finora ha rappresentato il più potente strumento per contrastare l’obesità. Ne sono stati, infatti, ampiamente dimostrati i risultati sia in termini di calo ponderale che di miglioramento delle comorbidità dell’obesità, dei fattori di rischio cardiovascolari, così come di riduzione dell’incidenza degli eventi cardio e cerebrovascolari e la mortalità ad essi correlata. Alla base di questi benefici sono stati ipotizzati molteplici fattori, tra cui le variazioni di adipochine e degli ormoni intestinali (sia pre che post-prandiali), l’adattamento del sistema attivina/follistatina indotte dalla chirurgia stessa. In molti studi, tuttavia, mancano dati completi e relativi ad un follow-up prolungato, in cui vengano valutati sia i parametri clinici che le variazioni dei parametri biologici e molecolari sottostanti.

Obiettivi:
L’obiettivo è stato quello di indagare gli effetti a lungo termine della chirurgia metabolica sull’adiposità, sui fattori di rischio e sugli esiti cardiometabolici, epatici e renali e di valutare i meccanismi responsabili degli effetti benefici della perdita di peso indotta chirurgicamente. A questo scopo è stato preso in esame un gruppo di soggetti con obesità sottoposti a CBM con follow-up clinico-metabolico iniziale di un anno e rivalutazione a distanza di 10 anni. Lo stesso gruppo è stato poi messo a confronto sia con un gruppo di pazienti con obesità omogeneo per età/sesso/patologie trattato con terapia dietetico-comportamentale sia con un gruppo di individui non affetti da obesità, sottoposti ai medesimi controlli. 

Metodi:
Lo studio si compone di due parti: una valutazione longitudinale prospettica svolta su pazienti sottoposti a CBM (definito gruppo CBM) e, successivamente, un’analisi di confronto di outcomes tra il gruppo chirurgico al 10° anno di follow-up ed i restanti due gruppi di controllo (gruppo C1: pazienti con obesità trattati conservativamente; gruppo C2: individui sani). 

Nella prima parte sono stati arruolati tra il 2006 e il 2011 pazienti con obesità grave, ma non diabete, candidati a CBM dopo inquadramento multidisciplinare. In questi pazienti è stata effettuata un’analisi iniziale comprendente visita medica con raccolta dei parametri antropometrici, una bioimpedenzometria (BIA), un prelievo ematico (*) per parametri metabolici, peptidi intestinali, adipochine, creatinina e eGFR, enzimi epatici con calcolo di indici non invasivi di epatosteatosi, un test al pasto misto (MMT) con calcolo degli indici di insulino-resistenza e -sensibilità ed un ecocardiogramma. Sono stati inoltre raccolti campioni ematici per analizzare il profilo metabolomico e lipidomico tramite spettroscopia di risonanza magnetica. Le stesse misurazioni sono state ripetute nel follow-up post-operatorio a 3-6-12 mesi ed a 10 anni. 

Nella seconda parte è stato effettuato un confronto tra gruppo CBM e gruppi C1 e C2 per quanto concerne i parametri antropometrici ed i valori di glicemia, indici di insulino-resistenza e peptidi intestinali sia a digiuno che dopo MMT. 

Lo studio è stato registrato su ClinicalTrials.gov (NCT04170010). 

Risultati:
Complessivamente sono stati arruolati 28 soggetti nel gruppo CBM (11 sottoposti a bypass gastrico su ansa a Y – RYGB e 17 a sleeve gastrectomy – SG), 9 e 4 soggetti rispettivamente nei gruppi C1 e C2. La raccolta dati a 10 anni di follow-up nel gruppo CBM è stata possibile per 23 soggetti. 

Complessivamente, nei soggetti trattati chirurgicamente sono stati dimostrati, analogamente ad altre casistiche, un miglioramento dei parametri antropometrici e metabolici (sia glicemici che lipidici, con viraggio verso un profilo lipidico a minor potere aterogeno), una riduzione degli indici di flogosi e dei fattori di rischio cardiovascolari, un progressivo rimodellamento cardiaco (principalmente a carico di atrio e ventricolo sinistro), riduzione degli indici indiretti di epatosteatosi e prevenzione della progressione della fibrosi. Molti di questi benefici raggiunti a 12 mesi, si sono mantenuti anche a 10 anni dall’intervento. Parallelamente, sono state documentate una variazione dei livelli di adipochine (riduzione di leptina, correlata alla massa grassa, ed incremento di adiponectina), un sensibile incremento post-prandiale sia dei peptidi derivati dal proglucagone (oxintomodulina, glicentina, GLP-1, GLP-2) che di PYY. I livelli di grelina hanno dimostrato un andamento diverso a seconda del tipo di intervento effettuato: iniziale riduzione seguita da progressivo incremento nel RYGB, costante riduzione dopo SG. 

Nel confronto con C1, il gruppo CBM ha dimostrato, a parità di adipochine circolanti, un profilo glucometabolico vantaggioso sia a digiuno che durante MMT, il tutto sostenuto da un incremento di GLP-1 ed una riduzione di grelina a digiuno, ma soprattutto da una risposta post-prandiale degli ormoni intestinali anoressizzanti significativamente più intensa. Globalmente, il gruppo CBM a 10 anni di follow-up presentava profili glucometabolici a digiuno e post-prandiale sovrapponibili ai soggetti normopeso (C2), rispetto ai quali sono state documentate minime differenze nei livelli di ormoni intestinali a digiuno (GLP-1 quasi 10 volte superiore, a fronte di minori livelli di glicentina, PYY, grelina) ma una risposta post-prandiale sensibilmente accentuata. 

Conclusioni e commento:
Questo studio, seppur condotto in una ristretta coorte di soggetti, conferma, da un lato, i benefici ponderali e metabolici indotti dalla chirurgia bariatrica, ai quali si associa un effetto protettivo sul sistema cardiovascolare e sui danni d’organo renale ed epatico a lungo termine, come già riportato in precedenti lavori (Boido A et al Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015; Moriconi D Et al. Metabolites. 2022; Lazaridis II Et al. Praxis. 2023). Parallelamente, analizza contemporaneamente ed in modo estensivo molteplici fattori metabolici, ormonali, infiammatori e molecolari influenzati dalla chirurgia, con l’obiettivo di identificare i meccanismi alla base delle evidenze cliniche e monitorarne l’andamento nel follow-up. I dati raccolti nell’osservazione prospettica confermano che le alterazioni ormonali indotte dalla chirurgia sono precoci e persistono a lungo dopo l’intervento, anche a fronte di un parziale recupero. Dal confronto con i due gruppi di controllo, poi, emerge come i pazienti sottoposti a CBM, pur mantenendo una condizione di obesità, presentino un profilo metabolico significativamente diverso rispetto ad individui di pari BMI e comorbidità, ottenuto grazie a profonde modificazioni ormonali intestinali, tali di avvicinare i pazienti operati agli individui normopeso. 

I risultati di questo studio confermano il ruolo centrale dell’ambiente intestinale, inteso come ormoni e microbiota, nella modifica del bilancio energetico e del profilo metabolico/metabolomico e nel miglioramento dello stato di salute globale indotti dalla CBM. L’attenzione agli effetti della CBM sulla funzione e sull’integrità cardio/nefro/epatologica rappresenta un aspetto di grande interesse sia in campo diabetologico che obesiologico, che avvicina la chirurgia alle nuove terapie farmacologiche per l’obesità. Le terapie presenti e quelle emergenti nel campo dell’obesità, infatti, oltre ad indurre un importante calo ponderale (fino a oltre il 25% del peso iniziale) nella maggior parte dei soggetti trattati e ad aver dimostrato la sicurezza cardiovascolare, possiedono un effetto protettivo e preventivo sulle complicanze cardiache sia ischemiche che congestizie (Maki KC Et al, Expert Rev Endocrinol Metab. 2023), ma anche su quelle renali (Taber-Hight E Et al. Kidney Int. 2024) ed epatiche (Polyzos SA ET al. Curr Obes Rep. 2022). Non c’è da stupirsi, pertanto, che le osservazioni ottenute in questa coorte di soggetti trattati con CBM siano sovrapponibili a 

quelle ottenute con l’utilizzo dei nuovi farmaci per contro l’obesità, che sfruttano molecole analoghe agli stessi peptidi intestinali modulati dalla CBM. 

In questo studio sono stati raccolti parametri indiretti e dei fattori di rischio per danno d’organo, che a mio avviso andrebbero integrati a valutazioni strumentali e laboratoristiche (ad esempio: DEXA, test da sforzo, calcolo del coronary calcium score, valutazione dello spessore intima-media a livello carotideo, dosaggio della cistatina C, delle citochine proinfiammatorie e dei marcatori dello stress ossidativo, elastografia epatica ed eventuale biopsia epatica), per definire il profilo del paziente con obesità a maggior rischio di sviluppare complicanze clinicamente gravi ed irreversibili. Inoltre, sarebbe interessante esplorare le abitudini dietetiche dei pazienti operati, da correlare con l’analisi di metabolomica. 

Paper originale 

Bariatric surgery, through beneficial effects on underlying mechanisms, improves cardiorenal and liver metabolic risk over an average of ten years of observation: A longitudinal and a case-control study 

Kokkinos A Et al. Metabolism. 2024 Mar.