La carenza di TRX2 nel tessuto adiposo bruno attiva mtDNA-NLRP3 per impedire la termogenesi e proteggere dall’insulino resistenza indotta dalla dieta
Contributo: Gortan Cappellari
Titolo tradotto
La carenza di TRX2 nel tessuto adiposo bruno attiva mtDNA-NLRP3 per impedire la termogenesi e proteggere dall’insulino resistenza indotta dalla dieta
Abstract tradotto
Il tessuto adiposo bruno (BAT), un organo cruciale nella generazione di calore, regola il metabolismo energetico sistemico mediante la modulazione della termogenesi. L’ infiammazione del BAT è coinvolta nella patogenesi della disfunzione mitocondriale e della compromissione della termogenesi. Tuttavia, il legame tra l’infiammazione del BAT ed il metabolismo sistemico non è chiaro. Qui utilizziamo topi carenti, nel BAT, di tioredossina-2 (TRX2), una proteina che elimina le specie reattive dell’ossigeno (ROS) mitocondriali, con l’obiettivo di valutare l’impatto dell’infiammazione del BAT sul metabolismo, sulla termogenesi e sui sottostanti meccanismi. I nostri risultati mostrano che l’ablazione BAT-specifica di TRX2 migliora l’attività metabolica sistemica aumentando la captazione lipidica tissutale e protegge così i topi dall’obesità indotta dalla dieta, dall’ipertrigliceridemia e dall’insulino resistenza. La carenza di TRX2 compromette la termogenesi adattativa sopprimendo l’ossidazione degli acidi grassi. Da un punto di vista meccanicistico, la perdita di TRX2 induce la produzione di un eccesso di ROS mitocondriali, danno all’integrità mitocondriale e rilascio di DNA mitocondriale nel citosol, che a sua volta attiva in modo importante l’immunità naturale nel BAT, incluso le cascate dell’inflammasoma cGAS/STING e NLRP3. Identifichiamo NLRP3 quale punto cruciale nel quale convergono tali effetti, poiché la sua inibizione inverte sia i difetti nella termogenesi sia i benefici metabolici osservati in presenza di eccesso nutrizionale nei topi carenti di Trx2 specificamente nel BAT. In conclusione, identifichiamo TRX2 quale hub critico nell’integrazione di stress ossidativo, infiammazione e metabolismo lipidico nel BAT, svelando un meccanismo adattativo sottostante il legame tra l’infiammazione del BAT e il metabolismo sistemico.
Commento
Il presente lavoro di Huang e colleghi su JCI, presenta nuove importanti evidenze meccanicistiche sul ruolo del tessuto adiposo bruno nella fisiopatologia dell’ obesità. E’ ormai un dato consolidato che quote di tessuto adiposo bruno sono presenti anche nell’uomo adulto (Virtanen et al., NEJM 2009; Zingaretti et al., FASEB J, 2009). Più recentemente, il loro ruolo metabolico, legato ad aumento del dispendio energetico ma anche, indipendentemente, ad un miglioramento dell’insulino resistenza, lo ha reso un importante emergente candidato nello studio della fisiopatologia e del trattamento dell’obesità e delle sue complicanze (Gnad et al., Nature 2014; Mottillo et al., Cell Metab. 2016; Chondronikola et al., Diabetes 2014). Ciononostante, i meccanismi molecolari coinvolti sono ancora largamente sconosciuti. Investigando un modello animale, gli autori identificano un ruolo preciso per TRX2 in questo contesto. Inibendo selettivamente, solo nel tessuto adiposo bruno, l’espressione di questo enzima, normalmente coinvolto nella riduzione dell’eccesso di specie reattive dell’ossigeno generate dalla attività mitocondriale, osservano innanzitutto la riduzione della termogenesi. In associazione, però, si verificano anche numerosi effetti metabolici a livello sistemico, che risultano in una complessiva resistenza ad un modello di induzione di obesità tramite dieta grassa, ed anche alle relative complicanze metaboliche. Inoltre, osservano una diminuzione dei trigliceridi plasmatici che non dipende da alterazioni dell’assorbimento o della secrezione epatica ma esclusivamente da un’aumentata captazione tissutale. Importante l’osservazione che l’assenza di TRX2 nel tessuto adiposo bruno induca anche miglioramento dell’attività insulinica a livello dei tre principali tessuti insulino-sensibili, ovvero del tessuto adiposo bianco, del fegato e del muscolo, contribuendo così a spiegare l’osservata prevenzione delle complicanze metaboliche in corso di dieta grassa. In aggiunta, con numerosi e ben coordinati esperimenti per indagare i meccanismi molecolari potenzialmente coinvolti, gli autori risalgono ad NLRP3, che identificano quale mediatore chiave nel crocevia che lega gli effetti pro-infiammatori dell’iperattività mitocondriale in presenza di eccesso di substrati, e della relativa aumentata produzione di specie reattive dell’ossigeno, con l’aumento della captazione tissutale dei lipidi. Il lavoro dunque costituisce un importante pietra miliare nella comprensione del ruolo del tessuto adiposo bruno nella patogenesi dell’obesità e delle sue complicanze. Inoltre, pone numerosi ed importanti spunti per ulteriori studi che possano confermare anche nell’uomo i risultati ottenuti, aprendo quindi la strada alla verifica della potenziale rilevanza clinica, quali marcatori o bersagli terapeutici, dei mediatori molecolari identificati.
Estremi bibliografici
Huang Y, Zhou JH, Zhang H, et al. Brown adipose TRX2 deficiency activates mtDNA-NLRP3 to impair thermogenesis and protect against diet-induced insulin resistance. J Clin Invest. 2022 May 2;132(9):e148852. doi: 10.1172/JCI148852
Link Pubmed
