Una inversione ripetuta del ritmo luce-buio promuove l’incremento ponderale e l’accumulo epatico di lipidi nel topo

A rotating light cycle promotes weight gain and hepatic lipid storage in mice.
Christie S, Vincent AD, Li H, Frisby CL, Kentish SJ, O’Rielly R, Wittert GA, Page AJ
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2018 Sep 6. doi: 10.1152/ajpgi.00020.2018.
PMID: 30188750

Premessa

La condotta alimentare e il metabolismo dei nutrienti introdotti seguono un andamento circadiano governato da orologi biologici endogeni, a loro volta modulati da altri fattori tra loro altamente sincronizzati quali il ritmo sonno-veglia, e quello luce-buio. In animali da laboratorio, alterazioni degli orari dell’assunzione del cibo, del sonno o dell’esposizione alla luce si accompagnano allo sviluppo di obesità e ridotta tolleranza glucidica. Per converso, una dieta iperlipidica (HFD) e l’obesità che ne consegue alterano a loro volta il fisiologico andamento circadiano dell’assunzione di cibo. All’interno di questa complessa organizzazione potrebbero trovarsi le spiegazioni, ancora sfuggenti, per l’incremento ponderale, la sindrome metabolica, l’insulino-resistenza, il diabete di tipo2 e la steatosi epatica non-alcolica che si osservano nei lavoratori con periodici turni di attività notturna (shift workers).

Scopo dello studio

Valutare nel topo gli effetti di ripetute inversioni del ritmo luce-buio e dell’obesità HFD, valutate separatamente o in combinazione, sul peso corporeo, sull’andamento dell’assunzione di cibo e del dispendio energetico nelle 24 ore, e sull’accumulo di lipidi nel fegato, quest’ultimo un possibile indicatore patogenetico della steatosi epatica non-alcolica.

Metodi

Topi alimentati con dieta standard (SD) HFD per 4 settimane sono stati poi suddivisi in due gruppi che per altre 8 settimane sono stati mantenuti stabilmente con ciclo luce-buio fisiologico (Normal Light, NL), l’altro con inversioni settimanali del suddetto ciclo (3 giorni luce-buio e 4 giorni buio-luce) (Rotating Light, RL) .
Nel corso dello studio sono stati determinati l’andamento del consumo di cibo nelle 24 ore, il movimento degli animali e il dispendio energetico, i livelli di glicemia, colesterolo, trigliceridi, alanina-aminotransferasi. Su frammenti di tessuto epatico sono stati misurati il contenuto di glicogeno e di trigliceridi, la lipasi dei trigliceridi, l’acetil-CoA carbossilasi, enzima limitante nella sintesi di acidi grassi, insieme al suo mRNA, nonché le variazioni circadiane dell’attività dell’enzima e dell’espressione del suo mRNA.

Risultati principali

1. Dopo le prima 4 settimane con regime NL, gli animali alimentati con HFD presentavano, come prevedibile, un peso significativamente superiore a quello degli animali alimentati con SD. La differenza di peso tra i due gruppi diversamente alimentati si manteneva nelle 8 settimane successive, indipendentemente dal ciclo NL o RL cui erano stati sottoposti.
2. Gli animali sottoposti a regime RL, indipendentemente dal tipo di dieta seguita, presentavano un significativo aumento ponderale e una diminuzione del quoziente respiratorio, senza tuttavia modificazioni significative dell’introito alimentare, rispetto agli animali a regime NL. Il regime RL ha disordinato il fisiologico andamento dell’assunzione di cibo e del dispendio energetico, normalmente più elevati nelle ore di buio.
3. I livelli di glicemia, colesterolo, trigliceridi e alanina-aminotransferasi sono risultati più elevati negli animali sottoposti a RL rispetto a quelli a regime NL, a prescindere dal tipo di dieta seguita.
4. Rispetto a quanto osservato nei topi del gruppo NL, nei topi del gruppo RL i trigliceridi epatici sono risultati più elevati raggiungendo i valori osservati nei topi alimentati con HFD, mentre la lipasi dei trigliceridi è risultata diminuita,

Le concentrazioni epatiche di acetil-CoA carbossilasi e del suo mRNA sono risultate più elevate nei topi a regime RL rispetto a quelle rilevate negli animali a regime NL. Esse hanno inoltre mostrato un andamento circadiano il quale, nei topi del gruppo RL, è risultato sfasato o del tutto abolito rispetto a quello registrato degli animali a regime NL.

Conclusioni e commento

In questo modello sperimentale nel topo, la ripetuta inversione del ciclo luce-buio ha comportato un significativo incremento ponderale. Di particolare interesse, l’aumento di peso non è stato associato ad un aumento del consumo di cibo, bensì ad una diminuzione del quoziente respiratorio, indicativo di una ossidazione preferenziale dei carboidrati rispetto ai lipidi, e ad una aumentata sintesi e deposizione epatica di trigliceridi. Gli animali in regime RL hanno inoltre presentato una elevazione dei livelli di glicemia, colesterolo, trigliceridi e alanina-aminotransferasi.
Questi risultati indicano che le ripetute inversioni del ciclo buio-luce sono in grado di indurre nel topo una serie di alterazioni metaboliche simili a quelle che si riscontrano nella sindrome metabolica e nella steatosi non-alcolica dell’uomo. Essi inoltre contribuiscono ad una maggiore comprensione di quanto si osserva negli shift workers.