Immune and non-immune functions of adipose tissue leukocytes. – Funzioni immuni e non immuni dei leucociti del tessuto adiposo.

Abstract. Il tessuto adiposo è un organo dinamico, altamente complesso, capace di un’influenza immuno-metabolica sistemica. Gran parte del lavoro per comprendere il ruolo delle cellule immunitarie nel tessuto adiposo è stato svolto nel contesto dell’obesità. Gli studi che sono stati condotti hanno fatto emergere una serie di funzioni tipiche (immunitarie) e non tipiche (metaboliche) svolte dai leucociti del tessuto adiposo. Gli autori forniscono una panoramica del sistema immunitario del tessuto adiposo e delle sue funzioni principali, compreso il suo ruolo come serbatoio immunitario nella risposta sistemica alle infezioni e come sito di infezione ad opera di parassiti e virus. Gli autori descrivono i ruoli funzionali delle strutture immunologiche specializzate che albergano nel tessuto adiposo, mentre enfatizzano le funzioni “non immuni” delle cellule immunitarie del tessuto adiposo, in particolare la regolazione dell’omeostasi degli adipociti, nonché le risposte al cambiamento dello stato dei nutrienti e della temperatura corporea. In tal modo, delineano il potenziale terapeutico del sistema immunitario del tessuto adiposo nelle condizioni di salute e malattia.

Introduzione. Il tessuto adiposo (TA) ospita un proprio sistema immunitario, che svolge importanti funzioni “tradizionali” o immunitarie contro le infezioni e nella sorveglianza immunologica, ma anche funzioni non tradizionali e cioè di regolazione dell’omeostasi metabolica ed energetica, modulando la termogenesi e le risposte degli adipociti contigui ai flussi di nutrienti.

Con questa revisione della letteratura, gli autori forniscono un’accurata ed affascinante riesamina del ruolo delle diverse cellule leucocitarie residenti ed adattative nel TA.

Il TA contiene circa 4 × 10⁶–6 × 10⁶ cellule stromali per grammo di tessuto vascolare stromale. Tali cellule sono caratterizzate da un profilo tipicamente antinfiammatorio (tipo II) nell’individuo magro e includono macrofagi antinfiammatori, cellule T regolatorie (cellule Treg), cellule linfoidi innate di tipo 2, cellule T “natural killer” (NK) invarianti, cellule natural killer ed eosinofili. Nel paziente con obesità, questo profilo immunitario assume caratteristiche pro-infiammatorie, essendo caratterizzato dalla proliferazione e dal reclutamento di neutrofili, macrofagi infiammatori, cellule B, cellule T CD8+ e cellule T helper 1, e da una ridotta abbondanza di eosinofili, cellule iNKT, ILC2 e cellule Treg. I cambiamenti del profilo immunitario nel paziente con obesità sembrano causati dal diverso pattern secretorio dell’adipocita, dal marcato stress del reticolo endoplasmatico indotto dai lipidi della dieta e da fattori vari come le endotossine batteriche.

Il tessuto adiposo come organo immune. Il TA assicura funzioni importanti nella difesa antimicrobica, nella guarigione delle ferite e nel contrastare l’infiammazione in virtù dei cluster linfoidi associati al grasso (FALCs) – strutture immunitarie che si trovano all’interno del TA omentale, denominate anche “macchie lattiginose”. L’importanza dei FALC per la difesa dell’ospite è stata descritta circa un secolo fa, quando si è osservato che la resezione omentale nei conigli compromette in maniera significativa le risposta anticorpale alla provocazione antigenica. La presenza dei FALCs quali aggregati linfoidi che filtrano il fluido dall’addome e hanno una funzione simile a quella dei linfonodi ha portato alcuni ricercatori a proporre che il TA sia un organo linfoide terziario potendo modulare la loro risposta immunologica.

E’ importante anche notare come il TA costituisca un serbatoio di linfociti T della memoria, cellule in grado di attivare la risposta anticorpale dopo una infezione in caso di nuova esposizione ad un patogeno. Il TA costituisce anche un ottimo rifugio per alcuni parassiti e virus.  I parassiti possono rimanere a lungo quiescenti nell’adipocita, una cellula longeva, evitando cosi la necessità di ripetuti cicli infettivi e sfruttando l’ambiente ricco di energia. È interessante notare come i profili microbiologici del TA siano diversi nell’individuo normopeso rispetto al soggetto con obesità. Nel caso dei virus, la capacità degli stessi si rimanere “nascosti” nel TA può influire sulla risposta al trattamento antivirale.

Le funzioni non “immunitarie” delle cellule immunitarie del tessuto adiposo. L’interazione paracrina adipocita-leucocita e leucocita-leucocita influisce sulla modulazione del metabolismo energetico a livello cellulare e sistemico, regolando l’omeostasi tissutale, l’espansione, l’innervazione simpatica e la termogenesi, e può influenzare la progressione di malattie come il cancro o il diabete.

Alcune popolazioni di macrofagi del tessuto adiposo sono le cellule che maggiormente orchestrano questi processi: i macrofagi pro-infiammatori che si organizzano in strutture a corona sono capaci di stimolare la differenziazione delle cellule progenitrici in nuovi adipociti; i macrofagi associati ai neuroni del sistema simpatico (SAMs) sembrano invece mediare la risposta adrenergica e potrebbero svolgere un ruolo chiave per spiegare l’alterata lipolisi nel corso di infiammazione di basso grado e la ridotta termogenesi.; i macrofagi intorno alle strutture vascolari del microcircolo sono coinvolti della rimozione dei cataboliti cellulari assicurando un microambiente sano nel tessuto adiposo; i macrofagi associati ai lipidi (LAMs) e i macrofagi metabolicamnete attivati (MMes) rispondono prontamente ai cambiamenti del profilo lipidico del tessuto adiposo modulando processi come la fagocitosi e il catabolismo dei lipidi.

Il ruolo più sorprendente dei del sistema immunitario all’interno del tessuto adiposo è la regolazione della termogenesi, come capacità degli adipociti beige/marroni arricchiti con mitocondri di convertire l’energia chimica dai trigliceridi in calore. I leucociti innati residenti sono stati implicati nell’imbrunimento degli adipociti. In particolare le cellule Treg e iNKT sembrano contribuire positivamente alla regolazione termogenetica con meccanismi diversi, mentre Mast cellule e SAMs la inibiscono.

Considerazioni. L’arricchimento delle cellule immunitarie innate all’interno del tessuto adiposo costituisce un vantaggio evolutivo per assicurare una risposta anticorpale e metabolica rapida ad una gamma di antigeni e stimoli metabolici diversi, quali la restrizione calorica ed il digiuno. In questa ottica, la risposta immune nel paziente obeso potrebbe costituire una forma di cattivo adattamento.  Una migliore comprensione dell’interazione tra organo adiposo e cellule leucocitarie potrebbe essere di ausilio per ridurre l’infiammazione sistemica nel paziente con obesità, migliorare l’utilizzazione dei substrati, aumentare il dispendio energetico ma anche per prevenire patologie quali il cancro e migliorare la risposta immune nelle patologie infettive.

Riferimento bibliografico: Trim WV, Lynch L. Immune and non-immune functions of adipose tissue leukocytes. Nat Rev Immunol. 2021 Nov 5. doi: 10.1038/s41577-021-00635-7. Epub ahead of print. PMID: 34741167.

Link pubmed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34741167/