How images of food become cravingly salient in obesity

Introduzione
L’obesità è una patologia la cui diffusione è in crescita nel mondo che è un fattore di rischio per lo sviluppo di altre patologie cardiovascolari e metaboliche croniche come il diabete e si associa ad un aumentato rischio morte. Essa è definita come un accumulo di grasso che ha un grosso impatto sulla salute e il benessere. di chi ne soffre.

Diverse evidenze provenienti dagli studi di neuroscienze hanno evidenziato il ruolo delle alterazioni dell’attività e della connettività del sistema meso-cortico-limbico nella patofisiologia dell’obesità e nei disordini da uso di sostanze, aprendo degli spiragli verso nuove prospettive terapeutiche.

Il sistema meso-cortico-limbico o sistema della gratificazione ha origine nell’area tegmentale ventrale (VTA) a livello del tronco encefalico che gioca un ruolo centrale nella regolazione del comportamento motivato. Tuttavia, la maggior parte degli studi sulla connettività funzionale nell’obesità si sono concentrati sulle principali aree efferenti ed afferenti tra la VTA con altre regioni di interesse all’interno del sistema della gratificazione, come ad esempio, il nucleo accumbens, l’amigdala, la corteccia cingolata anteriore (ACC) o l’ipotalamo, lasciando la possibilità che le attività osservate non riguardano strettamente i neuroadattamenti che si verificano solo all’interno di questo sistema.

In questo lavoro l’obiettivo è stato quello di investigare la connettività funzionale della VTA in individui normopeso e con obesità per valutare se le l’obesità si associa con alterazioni del sistema meso-cortico-limbico. Per validare i risultati sul piano del loro significato funzionale in termini cognitivi e comportamentali riguardanti cibo, sono state misurate informazioni su impulsività, craving per il cibo, appetito e bias cognitivi associati al cibo.

Anatomia funzionale della VTA
Da un punto di vista neurochimico il 50-80% delle cellule della VTA sono neuroni dopaminergici, mentre le cellule restanti sono di natura GABA-ergica, Glutamatergica e mista. I neuroni dopaminergici mostrano connessioni reciproche con altre aree sub-corticali e del sistema limbico, come l’ipotalamo e lo striato-ventrale, incluso il nucleo accumbens (coinvolto nel controllo dell’appetito, nella motivazione e nella ricompensa), e l’amigdala, l’ippocampo e l’insula anteriore (coinvolte nella memoria e nei meccanismi della salienza incentivante). Studi di tracciamento delle fibre hanno evidenziato la presenza adi lunghe connessioni che collegano la VTA con le aree prefrontali incluse quelle mesiali (ACC e corteccia prefrontale ventromediale: vmFC) e laterali (corteccia prefrontale dorsolaterale: DPFC e orbitofrontali laterali: lOFC) convolte nella valutazione della ricompensa, nel controllo e nella guida dei comportamenti volontari (in opposizioni a quelli automatici e legati alle abitudini). Altri studi di connettività funzionale hanno però evidenziato che la VTA si connette con aree occipito-temporali e parietali, suggerendo la presenza di altre vie anatomiche attraverso le quali la VTA contribuisce ai processi motivazionali.

Anomalie cerebrali in individui con obesità: evidenze da studi di risonanza magnetica funzionale (fMRI) e di resting state Funcional Connettivity (rsFC)

Studi di neuroimaging umano hanno evidenziato due principali caratteristiche neurocognitive dell’obesità, che si ritiene contribuiscano entrambe al craving per il cibo: (i) maggiore reattività del sistema di ricompensa agli stimoli alimentari, legata ad una maggiore attribuzione di salienza incentivante agli stimoli alimentari e alla risposta abituale, e (ii) ridotto coinvolgimento dei circuiti prefrontali, associato a un minore controllo cognitivo e comportamento diretto all’obiettivo.

Rispetto ai controlli con peso normale, è stato dimostrato che i pazienti con obesità mostrano una maggiore attività del mesencefalo, delle aree subcorticali (striato ventrale, amigdala) e prefrontali mediali (ACC, vmPFC) in risposta a segnali alimentari (ad alto contenuto calorico), in relazione con processi motivazionali e di incentivazione del comportamento. Questa reattività del sistema di ricompensa agli stimoli alimentari sembra essere accompagnata da un ridotto reclutamento delle aree prefrontali quando si tenta di inibire attivamente il desiderio di cibo o le risposte comportamentali agli stimoli alimentari, indicando uno squilibrio tra le reti cerebrali coinvolte nella motivazione e quelle coinvolte nei processi cognitivi di ordine superiore.

Recentemente è stato osservato che queste alterazioni funzionali sono integrate da anomalie strutturali sovrapposte che si estendono alla vmPFC e all’ACC, rafforzando l’idea che i sistemi coinvolti nella motivazione e quelli che supportano il controllo cognitivo e i processi decisionali sono entrambi coinvolti nella fisiopatologia dell’obesità.

I risultati degli studi sulla rsFC suggeriscono che l’alterato dialogo tra la ricompensa e le reti di controllo cognitivo vale anche senza stimolazione esogena: i pazienti con obesità mostrano un aumento della rsFC tra i nodi chiave coinvolti nella regolazione omeostatica (ipotalamo) e nell’elaborazione della salienza e della ricompensa (insula, striato ventrale), possibilmente riflettendo processi motivazionali di incentivazione che prevalgono sui segnali omeostatici, portando a un eccesso di cibo su base edonica. È stato anche osservato un ridotto accoppiamento funzionale tra l’amigdala e la vmPFC e tra l’ipotalamo e l’ACC dorsale, evidenziando il contributo dei circuiti frontostriatali nel comportamento alimentare.

Obiettivo dello studio
Nel presente studio rsFC basato sui semi, abbiamo testato due ipotesi chiave: in primo luogo, che l’obesità è legata all’alterata rsFC della VTA; e in secondo luogo, che i modelli di connettività funzionale del VTA sono associati al desiderio di cibo e ai processi cognitivi legati al cibo.

A questi scopi, è stato mappato l’intero cervello rsFC del VTA in adulti normopeso e adulti con obesità in lieve stato di deprivazione alimentare (4-5 ore) e hanno integrato le nostre misure neurofunzionali con la valutazione dell’impulsività, del desiderio di cibo e dell’appetito. È stato esaminato anche la specificità dei risultati di rsFC rispetto ai processi cognitivi legati al cibo valutando il bias cognitivo per il cibo e per gli articoli non alimentari.

Metodo
Partecipanti
Ventitré individui normopeso e 23 pazienti con obesità appaiati per età, sesso e istruzione.

Informazioni self-report
L’impulsività è stata misurata attraverso la Barret impulsiveness scale 11 (BIS-11); Il creving per il cibo attraverso la Food Craving Questionnaire(FCQ) di tratto e di stato e la fame con una VAS di 100 mm da 0 (per nulla affamato) a 100 (estremamente affamato).

Il bias implicito verso il cibo è stato investigato attraverso lo IAT (Implicit association task). Si presuppone che i tempi di reazione raccolti durante il compito saranno più lenti e meno accurati durante prove incongruenti, quando categorie opposte devono essere classificate insieme (ad esempio, immagini positive e parole negative), rispetto a prove congruenti (ad esempio, immagini positive e parole positive). Si ritiene che questa maggiore latenza rifletta la forza dell’associazione ed è tipicamente riassunta da un punteggio chiamato D600. Due versioni degli IAT sono state somministrate: uno contenente stimoli alimentari (cibo: cibi ipercalorici preferiti vs cibi ipocalorici non graditi) e uno contenente stimoli non correlati al cibo (non cibo: fiori vs armi). Per ciascun partecipante, abbiamo calcolato il punteggio D600 per le versioni alimentari e non alimentari dello IAT per ottenere un’unica misura dei processi alimentare e non alimentare.

Dati di Neuroimaging
I dati fMRI sono stati acquisiti con uno scanner ad 1,5 Tesla.
I volumi di interesse (VOI) della TVA di destra e di sinistra sono stati marcati per l’analisi di connettività funzionale. Un’analisi di primo livello ha analizzato la correlazione bivariata del segnale BOLD all’interno dei VOI contro ogni voxel dell’intero encefalo. Le mappe di connettività funzionale ottenute per ogni partecipante sono state poi usate per un secondo livello di analisi mediante t-test per campioni indipendenti.

Analisi dei dati
Strategia analitica dei dati self-report e di neuroimaging
Sono state calcolate le correlazioni tra i valori rsFC di eventuali cluster con differenza significativa tra i gruppi (estraendo la forza media dell’rsFC dal cluster) e (i) i punteggi di impulsività (BIS-11), (ii) il desiderio di cibo (FCQ-T e FCQ-S), (iii) la fame e (iv) il bias cognitivi impliciti (alimentari e non alimentari).

Risultati
Comportamentali
Sul piano comportamentale sono state osservare differenze significative tra i due gruppi solo per ciò che riguarda i punteggi totali FCQ-T (t (44) = 2,67, p = 0,01, Cohen d = 0,79), con pazienti con obesità che riportavano un desiderio di cibo più elevato dei controlli.

Connettività positiva
La VTA ha mostrato una connettività mediamente positiva con un’ampia rete cortico-sottocorticale che comprende aree frontali (giro frontale mediale superiore, giro frontale inferiore [IFG], area motoria supplementare, insula anteriore), aree parietali (lobulo parietale inferiore, giro angolare, precuneo), aree occipitotemporali (giro temporale inferiore, giro fusiforme, polo temporale, giro linguale, cuneo, scissione calcarina), il sistema limbico (ippocampo, amigdala), talamo, gangli della base (compresi il nucleo accumbens, caudato, pallido e putamen) e il cervelletto.

Connettività negativa
La VTA ha mostrato una connettività mediamente negativa principalmente con la corticale aree comprendenti aree frontali (giro frontale superiore e medio, giro precentrale e postcentrale, opercolo rolanico, corteccia orbitofrontale mediale, giro retto), aree parietali (lobulo parietale superiore e inferiore, precuneo), aree temporali (giro temporale inferiore e medio, giro fusiforme, giro paraippocampale), aree occipitali (giro occipitale superiore, medio, inferiore, giro linguale, cuneo) e il cervelletto.

Iperconnettività nei pazienti con obesità
Rispetto ai partecipanti normopeso, i pazienti con obesità hanno mostrato un aumento dell’accoppiamento funzionale della VTA bilaterale con la corteccia occipitotemporale ventrale sinistra e destra (vOTC), compreso il giro fusiforme nelle regioni selettive per il cibo della via visiva ventrale.

Ipoconnettività nei pazienti con obesità
Rispetto ai partecipanti di controllo, i pazienti con obesità hanno mostrato un ridotto accoppiamento funzionale del VTA bilaterale con l’IFG sinistro, pars triangularis.

Correlazione cervello-comportamento
I punteggi totali della FCQ-T hanno mostrato un’associazione negativa significativa con la connettività funzionale IFG VTA-sinistra (r(46) = 0,30, intervallo di confidenza [CI]: da 0,03 a 0,56, p = 0,04), suggerendo che valori rsFC più elevati sono associati a tratti con basso desiderio di cibo e un’associazione positiva significativa con la connettività funzionale vOTC VTA-sinistra (r (46) = 0,31, CI: da 0,02 a 0,56, p = 0,03), indicando che valori rsFC più elevati sono associati a un desiderio di cibo con un tratto più elevato (Figura 3) . Non sono stati osservato alcuna associazione significativa tra i punteggi totali FCQ-T e la connettività funzionale vOTC VTA-destra (r(46) = 0,22, p = 0,14).

I punteggi D600 della versione alimentare dello IAT hanno mostrato un’associazione positiva significativa con la connettività funzionale vOTC VTA-sinistra (ρ (44) = 0,34, CI: 0,03–0,57, p = 0,02), suggerendo che maggiore è l’accoppiamento funzionale tra le due regioni, maggiore è la distorsione implicita a favore del cibo (Figura 3). Tuttavia, i risultati di queste correlazioni non possono valutare se le relazioni lineari descritte valgono solo entro determinati intervalli di BMI, ad esempio solo all’interno del range dell’obesità.

FIGURA 3 Correlazioni cervello-comportamento. Correlazioni bivariate tra la forza dell’rsFC vOTC VTA-sinistra, il desiderio di cibo e il bias implicito (cibo, non alimentare; in alto) e tra la forza dell’rsFC IFG VTA-sinistra e il desiderio di cibo (in basso). IFG, giro frontale inferiore; rsFC, connettività funzionale in stato di riposo; vOTC, corteccia occipitotemporale ventrale; VTA, area tegmentale ventrale.

Discussione
Questo studio dimostra per la prima volta che la VTA, una struttura chiave coinvolta nella motivazione e nell’apprezzamento della ricompensa, mostra un alterazione della connettività con specifiche regioni cerebrali nei pazienti con obesità: è iperconnessa con la vOTC visiva, in una regione specializzata nella visione elaborazione di immagini legate al cibo e ipo-connesse con l’IFG sinistro. Inoltra, la forza della connettività tra la VTA e queste regioni corticali è correlata al desiderio di cibo e ad una propensione verso cibi ad alto contenuto calorico. Al contrario, tali pattern di connettività non riflettono l’impulsività generale o le contingenze psicofisiologiche, come il desiderio di cibo dovuto alla fame e all’appetito. Questi risultati rivelano che gli stimoli visivi legati al cibo diventano salienti attraverso una connettività sbilanciata del sistema di ricompensa con le regioni visive sensoriali specifiche e la PFC coinvolta nel controllo cognitivo.

Questi risultati forniscono due spunti principali: in primo luogo, una connettività VTA-vOTC più stretta potrebbe riflettere associazioni segnale-ricompensa più forti nell’obesità, che favorisce il desiderio di cibo attraverso l’attivazione automatica delle proprietà gratificanti del cibo; in secondo luogo, un accoppiamento più debole del VTA con il PFC laterale può contribuire a una disfunzione del controllo cognitivo sul desiderio e sul comportamento alimentare, a causa della inefficiente regolazione del mesencefalo tramite il PFC.

Questi risultati aprono la strada a nuovi interventi per trattare l’obesità, fornendo una prova del concetto che le tecniche di neurostimolazione cerebrale non invasive possono essere utilizzate per modulare l’attività del mesencefalo e la connettività tramite la PFC laterale.

La natura trasversale del disegno sperimentale impedisce di dedurre se le differenze osservate preesistessero allo stato di obesità grave o se fossero indotte dall’obesità. Futuri studi longitudinali potrebbero contribuire a districare questo problema.