Gli esosomi di cellule staminali derivate da tessuto adiposo attenuano l’infiammazione adiposa e l’obesità

Commento editoriale a cura di Angelo Cignarelli e Valentina Genchi

Autori: Hui Zhao, Qianwen Shang, Zhenzhen Pan, Yang Bai, Zequn Li, Huiying Zhang, Qiu Zhang, Chun Guo, Lining Zhang, Qun Wang

Titolo: Exosomes from adipose-derived stem cells attenuate adipose inflammation and obesity through polarizing M2 macrophages and beiging in white adipose tissues

Rivista: Diabetes. 2018 Feb;67(2):235-247.

Breve razionale: diversi lavori hanno documentato la plasticità del tessuto adiposo bianco che è risultato in grado di dare origine ad adipociti bruni/beige a seguito di esposizione a differenti stimoli, tra cui il freddo. Ad oggi è noto come il principale mediatore del differenziamento adipocitario, PPARγ, mostri una attività ambivalente nel regolare l’adipogenesi in senso bianco o bruno; il meccanismo mediante il quale PPARγ regoli il beiging/browning del tessuto adiposo non è del tutto chiaro, sebbene sembri coinvolgere l’enzima di sintesi dei lipidi perossisomiali (PexRAP).

Obiettivo: valutare in vivo ed in vitro gli effetti della somministrazione di esosomi isolati da ASCs sui macrofagi, sul metabolismo energetico, sulla steatosi epatica e su parametri ponderali.

Metodi: topi C57BL/6 sono stati alimentati con una dieta ad elevato contenuto di grassi (HFD) per 20-26 settimane e confrontati con topi magri alimentati con una dieta normale. Durante le ultime settimane di intervento sono stati somministrati esosomi derivate da ASCs ogni 3 giorni per via intraperitoneale. Biopsie di tessuto adiposo epididimale (eWAT, viscerale), inguinale (iWAT, sottocutaneo) e tessuto epatico sono stati prelevati e sottoposti ad analisi istologiche, di espressione genica e proteica. Sono stati inoltre condotti studi di co-coltura con ASCs del eWAT e i macrofagi isolati dal peritoneo di topi magri.

Risultati principali: la co-coltura ASCs-macrofagi ha evidenziato un trasferimento unidirezionale di esosomi dalle ASCs ai macrofagi. Inoltre, i macrofagi stimolati dagli esosomi derivanti da ASCs aumentano l’espressione di Arg-1 e IL-10, marcatori del fenotipo M2 antinfiammatorio, attraverso un meccanismo dipendente dalla proteina STAT3. La pre-incubazione dei macrofagi con gli esosomi previene, inoltre, la risposta macrofagica pro-infiammatoria indotta da LPS ed INFγ.
I topi HFD trattati con gli esosomi derivanti dalle ASCs hanno mostrato un significativo decremento della percentuale di grasso corporeo, della steatosi epatica, dell’ipertrofia e dell’infiammazione del eWAT ed iWAT in associazione ad un significativo miglioramento della sensibilità insulinica. Infine, nel topo obeso, la somministrazione degli esosomi ripristina a livello del eWAT l’espressione dei marcatori di “brunizzazione” (UCP-1, PGC1α, etc.).

Conclusioni: in questo studio gli Autori hanno analizzato il ruolo degli esosomi derivati dalle cellule staminali adipose nella regolazione dello stato infiammatorio del tessuto adiposo da parte dei macrofagi. In particolare, gli esosomi sono risultati in grado di trasferire messaggi da parte delle ASC nei confronti dei macrofagi orientandone la polarizzazione in senso antinfiammatorio M2. Inoltre, la somministrazione di queste nanovescicole in topi obesi, oltre a determinare un miglioramento metabolico e la riduzione dell’infiammazione, limitano la deposizione di grasso in sedi ectopiche come il fegato, e soprattutto aumentano la spesa energetica ripristinando la “brunizzazione” del WAT. Nella complessa interazione tra ASCs e cellule infiammatorie, pertanto, gli esosomi appaiono una nuova modalità di cross-talking aggiungendosi come nuovo potenziale tassello nella fisiopatologia dell’obesità dismetabolica ed un possibile target per il trattamento dell’obesità e dei disordini metabolici correlati.