Effetto del trattamento continuo con tirzepatide sul mantenimento del calo ponderale

Background: Il recupero del peso dopo il calo ponderale è un fenomeno biologico ineludibile nell’obesità in quanto parte integrante della sua stessa fisiopatologia ed espressione della sua recidività. Questo può verificarsi non solo alla sospensione ma anche durante il trattamento dell’obesità ove questo non sia sufficientemente potente ed efficace nel contrastare quell’insieme di adattamenti metabolici volti a riportare l’adiposità verso lo stato di equilibrio (denominato “set point”) antecedente al calo ponderale.

L’efficacia dell’intervento sullo stile di vita che viene raccomandato come uno dei cardini del trattamento dell’obesità è limitata dal progressivo recupero del peso nel medio-lungo termine, come ormai dimostrato da numerosi trial longitudinali.

Obiettivi e metodi: L’obiettivo del SURMOUNT-4, studio di fase 3 multicentrico (70 centri coinvolti in 4 differente nazioni) è stato indagare l’effetto del trattamento continuo con tirzepatide (duplice agonista recettoriale GLP-1/GIP) alla dose massima tollerata (10 o 15 mg a settimana) sul mantenimento del calo ponderale ottenuto dopo 36 settimane di trattamento in aperto, seguite da 52 settimane di trattamento randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, in soggetti con BMI≥30 Kg/m² o ≥27 Kg/m² con complicanze correlate all’obesità (es. ipertensione, dislipidemia, apnee ostruttive notturne o patologie cardiovascolari, con l’eccezione del diabete mellito). La titolazione di tirzepatide avveniva partendo dalla dose iniziale di 2.5 mg a settimana con aumenti mensili di 2.5 mg fino alla dose massima tollerata. Aggiustamenti della dose con un ciclo di de-escalation e re-escalation di 2.5 mg al mese per il ragiungimento della dose massima tllerata sono stati consentiti solo nelle prime 36 settimane (fase di lead-in). Per tutta la durata del trial veniva promosso uno stile di vita sano (dieta ipocalorica con deficit di almeno 500 Kcal die e attività fisica di almeno 150 minuti a settimana).

Risultati: Il calo ponderale medio dei soggetti reclutati (n=670; età media 48 anni; 71% donne; peso medio 107.3 kg) al termine del periodo di lead-in (36 settimane) è stato del 20.9%.  Dalla randomizzazione al termine del trial, i soggetti che hanno continuato il trattamento con tirzepatide hanno ottenuto un ulteriore calo ponderale del 5.5%, mentre coloro che sono stati randomizzati a placebo sono andati incontro a un recupero ponderale del 14%. Rispetto al placebo (16.6%), una percentuale significativamente più alta (89.5%) di soggetti che hanno proseguito il trattamento con tirzepatide per l’intera durata dello studio (88 settimane) ha mantenuto almeno l’80% del peso perso durante la fase di lead-in.

Il calo ponderale complessivo al termine del trial (dalla settimana 0 alla settimana 88) è stato del 25.3% nel gruppo trattato con tirzepatide e del 9.9% nel gruppo randomizzato a placebo.

Durante il periodo in doppio cieco, il 60.3% dei partecipanti che hanno continuato il trattamento con tirzepatide ha riportato almeno un evento avverso contro il 55.8% dei soggetti randomizzati a placebo.

Gli eventi avversi più frequenti sono stati di natura gastrointestinale (soprattutto diarrea, nausea e vomito), e di intensità da lieve a moderata. La frequenza degli effetti avversi è andata diminuendo durante le prime 36 settimane per poi stabilizzarsi nella fase successiva in doppio cieco.

Conclusioni: In questo trial di 88 settimane condotto in soggetti con obesità o sovrappeso, la sospensione del trattamento con tirzepatide ha determinato un recupero ponderale, mentre la sua prosecuzione ha permesso di mantenere e incrementare il calo ponderale iniziale.

Commento: I risultati di questo trial confermano la necessità di proseguire la terapia farmacologica per mantenere il calo ponderale e i benefici cardio-metabolici ad esso associati, in linea con precedenti studi (STEP 1 extension e STEP 4 con semaglutide; STORM con sibutramina; BLOOM con lorcaserina) (Rubino D et al. JAMA 2021; James WP et al. Lancet 2021; Smith SR et al. N Engl J Med 2010; Wilding JPH et al. Diabetes Obe Metab 2022), e ribadiscono l’efficacia e la sicurezza di tirzepatide nel promuovere una perdita di peso paragonabile a quella indotta dalla chirurgia bariatrica già evidenziata nel SURMOUNT-1 e 3 (Jastreboff AM et al. N Engl J Med 2022; Wadden TA et al. Nat Med 2023). Al tempo stesso questo studio dimostra l’inefficacia dell’approccio non farmacologico (intervento standard sullo stile di vita) nel garantire la persistenza dei risultati ottenuti con la terapia farmacologica. Infatti, sebbene siano necessari ulteriori studi per valutare la persistenza nel lungo termine degli effetti sul peso di una terapia di breve durata con tirzepatide (effetto “legacy”), vi è da notare che nonostante i soggetti randomizzati a placebo abbiano presentato una riduzione media complessiva del peso del 9.9%, la maggior parte dell’iniziale miglioramento nei fattori di rischio cardio-metabolici era regredito al termine del trial in questo gruppo. Del resto, al momento non esistono evidenze scientifiche in favore dell’uso ciclico dei farmaci per il trattamento dell’obesità in individui che abbiano raggiunto una perdita di peso significativa. Nella speranza che il futuro ci riservi la possibilità di sviluppare algoritmi per l’uso di diversi dosaggi o diversi principi farmacologi per il mantenimento del calo ponderale a lungo termine, e che venga presto sciolto il nodo della rimborsabilità delle terapie, resta di fondamentale importanza il messaggio che l’obesità è una malattia cronica e come tale è necessario trattarla.

Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial.

Aronne LJ, Sattar N, Horn DB, Bays HE, Wharton S, Lin WY, Ahmad NN, Zhang S, Liao R, Bunck MC, Jouravskaya I, Murphy MA; SURMOUNT-4 Investigators.

JAMA. 2024 Jan 2;331(1):38-48. doi: 10.1001/jama.2023.24945.